【肺癌篇】精准医疗到底精准了啥？看看在肺癌治疗 中的进展 肺癌是临床精准医疗研究较为成熟的一种疾病，目前已找到一系列相关的疾病 驱动基因，如EGFR、ALK、ROS1等，并开发出了相应的靶向药物，如吉非替 尼、西妥昔单抗等。虽然靶向药物治疗比传统化疗效果更好，但只有携带特定透 分子遗传标记的人群才可从中受益，且在使用过程中容易产生耐药性，这些都 极大影响了靶向药物的临床应用。下文主要探讨精准医疗在肺癌研究中的进 展。 肺癌分子特异性差异显著 测序技术的发展为肿瘤发生机制的探索带来了新的契机，研究发现肺癌患者体 内可以改变正常蛋白表达的基因突变高达150种，比其他的恶性肿瘤高出30- 60倍，这可能是肺癌发生率偏高的原因之一。 目前临床已经完成对肺腺癌、肺鳞癌及小细胞肺癌（SCLS）样本的全基因组测 序，结果收录在美国癌症和肿瘤基因组数据库（TCGA）中。这些测序结果揭示 了肺癌患者中的基因突变（突变或拷贝数变化）模式，如图1所示。
图1 不同组织类型肺癌基因突变分子模式 测序结果显示无论哪种类型的肺癌患者，TP53都是突变频率最高的基因（肺腺癌中为46%， 小细胞肺癌中为86%），但3种组织类型的基因突变图谱差异显著：肺腺癌中除了TP53以透 外的另4种突变频率最高的基因为KRAS、CDKN2A、MLL3和STK11，鳞癌则为PIK3CA、 SOX2、CDKN2A和TP63，而小细胞肺癌则是RB1、EP300、MLL2和SMO。虽然这些突 变都可能改变关键蛋白的表达水平或蛋白构象，导致正常生理功能发生改变，从而促进癌症 的发生发展（如KARS基因突变后其产物构象发生变化，激活了下游信号通路，诱导癌变发 生），但目前临床开发的靶向药物还非常少，只有有限的几种靶向药物，如靶向EGFR的药 物如吉非替尼、埃罗替尼及阿法替尼及靶向ALK、ROS1和MET的克里唑替尼等。 肺癌治疗之EGFR靶向治疗 表皮生长因子受体（EGFR）是肺癌的主要驱动基因，也是目前临床应用比较成 熟的靶向治疗基因，该突变在3种肺癌中都能检测到，肺腺癌患者中最高，常 见于女性或非吸烟患者。临床采用EGFR抑制剂（吉非替尼和埃罗替尼）治疗肺 癌患者的过程中发现EGFR突变与治疗敏感度有关，后续研究证实EGFR突变可 作为临床评估EGFR靶向药物疗效的指标。 EGFR基因突变的位点及频率多种多样（如图2），研究发现只有携带EGFR特定 突变位点的患者，采用吉非替尼或埃罗替尼进行治疗才能显著延长其无进展生 存期。最常见的突变位点位于开放阅读框的19号外显子和21号外显子的 L858R位点，约占已知肺癌患者EGFR突变的85%。携带这些突变的患者对EGFR 抑制剂治疗非常敏感，可选用吉非替尼、埃罗替尼或阿法替尼（二代EGFR抑制 剂）进行治疗，疗效显著。此外18号外显子的G719和21号外显子的L861Q突
肺癌 【范围】 1．本指南规定了原发性肺癌（简称肺癌)的规范化诊治流程、诊断依据、诊断、鉴别诊断、治疗原则和治疗方案。 2．本指南适用于具备相应资质的市、县级常见肿瘤规范化诊疗试点医院及其医务人员对肺癌的诊断和治疗。 【术语和定义】 下列术语和定义适用于本指南。 （一）肺癌(lung cancer) 全称为原发性支气管肺癌，起源于支气管粘膜、腺体或肺泡上皮的肺部恶性肿瘤。 1．小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC) 一种特殊病理学类型的肺癌，有明显的远处转移倾向，预后较差，但多数病人对放化疗敏感。 2．非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC) 除小细胞肺癌以外其他病理学类型的肺癌，包括鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌等。在生物学行为和临床病程方面具有一定差异。 （二）中心型肺癌(central lung cancer) 生长在肺段支气管开口及以上的肺癌。 （三）周围型肺癌(peripheral lung cancer) 生长在肺段支气管开口以远的肺癌。 （四）隐性肺癌(occult lung cancer) 痰细胞学检查发现癌细胞，影像学和纤维支气管镜未发现病变的肺癌。 【缩略语】 下列缩略语适用于本指南。 1．CEA：(carcinoembryonic antigen) 癌胚抗原。 2．NSE：（neurone specific enolase）神经特异性烯醇化酶。 3．CYFRA21-1：（cytokeratin fragment）細胞角蛋白片段19。 【规范化诊治流程】
图1 肺癌规范化诊治流程 【诊断依据】 （一）高危人群 有吸烟史和/或肺癌高危职业接触史(如石棉)，年龄在45岁以上者，是肺癌的高危人群。 （二）症状 1．肺癌早期可无明显症状，当病情发展到一定程度时，常出现以下症状：(1) 刺激性干咳。(2) 痰中带血或血痰。(3) 胸痛。(4) 发热。(5) 气促。当呼吸道症状超过2 周，经对症治疗不能缓解，尤其是痰中带血、刺激性干咳，或原有的呼吸道症状加重，要高度警惕肺癌存在的可能性。 2．当肺癌侵及周围组织或转移时，可出现如下症状： (1) 肿瘤侵犯喉返神经出现声音嘶哑。 (2) 肿瘤侵犯上腔静脉，出现面、颈部水肿等上腔静脉梗阻综合征表现。 (3) 肿瘤侵犯胸膜引起胸膜腔积液，往往为血性；大量积液可以引起气促。 (4) 肿瘤侵犯胸膜及胸壁，可以引起持续剧烈的胸痛。 (5) 上叶尖部肺癌可侵入和压迫位于胸廓入口的器官组织，如第一肋骨、锁骨下动、静脉、臂丛神经、颈交感神经等，产生剧烈胸痛，上肢静脉怒张、水肿、臂痛和上肢运动障碍，同侧上眼脸下垂、瞳孔缩小、眼球内陷、面部无汗等颈交感神经综合征表现。 (6) 近期出现的头痛、恶心、眩晕或视物不清等神经系统症状和体征应当考虑脑转移的可能。 (7) 持续固定部位的骨痛、血浆碱性磷酸酶或血钙升高应考虑骨转移的可能。 (8) 右上腹痛、肝肿大、碱性磷酸酶、天门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶或胆红素升高应考虑肝转移的可能。 (9) 皮下转移时可在皮下触及结节。
肺癌诊疗方案 一、诊断 （一）疾病诊断 诊断标准：参照中华人民共和国卫生部医政司编《中国常见恶性肿瘤诊治规范·第六分册·原发性支气管肺癌》。 1．病理学诊断 无明显可确认之肺外原发癌灶，必须符合下列各项之一者，方能确立病理学诊断： （1）肺手术标本经病理、组织学证实者； （2）行开胸探查、肺针穿刺或经纤维支气管镜检采得肺或支气管活检组织标本，经组织学诊断为原发支气管肺癌者； （3）颈和腋下淋巴结、胸壁、胸膜或皮下结节等转移灶活检，组织学表现符合原发支气管肺癌，且肺或支气管壁内疑有肺癌存在，临床上又能排除其它器官原发癌者。 2．细胞学诊断 痰液、纤维支气管镜毛刷、抽吸、冲洗等细胞学标本，镜下所见符合肺癌细胞学标准者，诊断可以确立。需注意除外上呼吸道甚至食管癌肿。 3．符合下列各项之一者，可以确立临床诊断： （1）X线胸片见肺部有孤立性结节或肿块阴影，其边缘呈脑回状、分叶和细毛刺状，并在短期内（2－3个月）逐渐增大者，尤以经过短期积极药物治疗后可排除结核或其它炎性病变者； （2）节段性肺炎在短期内（一般为2－3个月）发展为肺不张，或肺叶不张在短期内发展为全肺不张者，或在其相应部位的肺根部出现肿块，特别是生长性肿块者； （3）上述肺部病灶伴远处转移，邻近器官受侵或压迫症状表现者，如：邻近骨破坏、肺门或/和纵隔淋巴结明显增大，短期内发展的上腔静脉压迫综合征、同侧喉返神经麻痹（排除结核和主动脉病变后）和颈部交感神经节（排除手术创伤后）、臂丛神经、膈神经侵犯症等。 肺癌的诊断多依据临床表现、影像学检查、病理学和细胞学检查以及血清学检查进行综合判断，其中病理学、细胞学检查结果是诊断肺癌的金标准。 （二）证候诊断 1．肺脾气虚证：久嗽痰稀、胸闷气短、神疲乏力、腹胀纳呆、浮肿便溏、舌质淡苔薄、边有齿痕、脉沉细。
我国肿瘤精准治疗的现状和思考 精准医疗的概念来源于个体化医疗，Mirnezami等认为，精准医疗是通过基因组学、蛋白质组学等组学技术和医学前沿技术，对疾病进行精细分类及精确诊断，从而对疾病和特定患者进行个性化精准治疗的新型医学概念与医疗模式。 国较早提出如何构建精准医疗体系的夏锋和韦邦福认为，精准医疗模式以患者最大获益和社会医疗投入的高效配置为宗旨，结合现代流行病学、预防医学、临床诊断学、治疗学、分子医学、医学信息学技术、卫生经济学和医学社会学等，使传统的医疗模式走向整合化，为每个人提供量体裁衣般的疾病预防、筛查、诊断、治疗和康复计划，以最小资源投入获取最大健康保障，从而提高整体人群的健康水平。 2015年，国部分专家对精准医疗的定义达成共识：“精准医疗是集合现代科技手段与传统医学方法，科学认知人体机能和疾病本质，以最有效、最安全、最经济的医疗服务获取个体和社会健康效益最大化的新型医学畴[3]”。 综合以上观点我们认为，精准医疗是一种利用基因组学、蛋白组学等组学技术和医学前沿技术，力图从疾病的预防、检测、诊断、治疗及预后转归等层面，对疾病进行精细分类及精确诊断，进而针对患者个体特征制定并实施医疗
决策和处理方法，以期实现个体和社会健康效益最大化的新型医学概念与医疗模式。 我国之所以也要发展精准医疗，从广义上来说，这个政策最终会减少政府的医疗费用支出，使有限的资金发挥更大的作用，使得资金也能够被“精准”使用。而且，精准医疗所涉及的医疗技术均居当前最先进水平，我国应当紧跟世界科学技术的潮流。从狭义上来说，精准医疗从个人层面实现个体化医疗，对提高国民健康水平有重大意义。 一、在肿瘤方面的发展方向 肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一。据最新统计，全球每年肿瘤新发病例1 400万，死亡820万，全球患肿瘤病例超过2 500万[4]。近20年来，我国癌症发病率和死亡率一直呈上升趋势。2011年，我国新发癌症病例约337.2万，因癌症死亡约221.3万。全国每分钟就有6.4人被确诊为癌症，每天有9 216人成为癌症患者，每7～8人中就有1人死于癌症[5]。当前严峻的现状，促使医疗专家尽快突破传统模式，寻找新的肿瘤治疗方式。因此，精准医疗的理念提出后，肿瘤科学就成为精准医疗最重要的研究领域之一，精准肿瘤医疗的概念也应运而生。 在精准肿瘤医疗模式中，对肿瘤的精准诊断是精准治疗的重要保证。与以往通过特殊染色、光学或电子显微镜、免疫组化等方式对肿瘤进行分类、分型和分期不同的是，精准医疗时代下是利用各种基因测序方法对肿瘤进行诊断。在对肿瘤进行精准诊断的基础上，可以通过以下技术对肿瘤患者进行较好的治疗。
肺癌病例按肿瘤发生部位、病理类型和病程早晚等不同情况，在临床上呈现的症状和Ｘ线征象也多种多样，极易与其它肺部疾病混淆。因此，肺癌特别是早期病例的鉴别诊断，对早期诊断早期治疗具有重要意义。（一）肺结核病 1.肺结核球易与周围型肺癌混淆。肺结核球多见于青年病人。病变常位于上叶尖、后段或下叶背段，一般增长不明显，病程较长，在Ｘ线片上块影密度不均匀，可见到稀疏透光区，常有钙化点，边缘光滑，分界清楚，肺内常另有散在性结核病灶。 2.粟粒性肺结核的Ｘ线征象与弥漫型细支气管肺泡癌相似。粟粒性肺结核常见于青年，发热、盗汗等全身毒性症状明显，抗结核药物治疗可改善症状，病灶逐渐吸收。 3.肺门淋巴结结核在Ｘ线片上的肺门块影可能误诊为中央型肺癌。肺门淋巴结结核多见于青幼年，常有结核感染症状，很少有咯血，结核菌素试验常为阳性，抗结核药物治疗效果好。值得提出的是少数病人肺癌可以与肺结核合并存在，由于临床上无特殊表现，Ｘ线征象又易被忽视，临床医师常易满足于肺结核的诊断而忽略同时存在的癌肿病变，以致往往延误肺癌的早期诊断。因此，对于中年以上的肺结核病人，在肺结核病灶部位或其它肺野内呈现块状阴影，经抗结核药物治疗肺部病灶未见好转，块影反而增大或伴有肺段或肺叶不张，一侧肺门阴影增宽等情况时，都应引起结核与肺癌并存的高度怀疑，必须进一步作痰细胞学检查和支气管镜检查等。（二）肺部炎症１.支气管肺炎早期肺癌产生的阻塞性肺炎易被误诊为支气管肺炎。支气管肺炎一般起病较急，发热、寒战等感染症状比较明显，经抗菌药物治疗后症状迅速消失，肺部病变也较快吸收。如炎症吸收缓慢或反复出现，应进一步深入检查。２.肺脓肿肺癌中央部分坏死液化形成癌性空洞时，Ｘ线征象易与肺脓肿混淆。肺脓肿病例常有吸入性肺炎病史。急性期有明显的感染症状，痰量多，呈脓性，有臭味。Ｘ线片上空洞壁较薄，内壁光滑，有液平面，脓肿周围的肺组织或胸膜常有炎性病变。支气管造影时造影剂多可进入空洞，并常伴有支气管扩张。（三）其他胸部肿瘤１.肺部良性肿瘤肺部良性肿瘤有时须与周围型肺癌相鉴别。肺部良性肿瘤一般不呈现临床症状，生长缓慢，病程长。在Ｘ线片上显示接近圆形的块影，可有钙化点，轮廓整齐，边界清楚，多无分叶状。２.肺部孤立性转移性癌肺部孤立性转移癌很难与原发性周围型肺癌相区别。鉴别诊断主要依靠详细病史和原发癌肿的症状和体征。肺转移性癌一般较少呈现呼吸道症状和痰血，痰细胞学检查不易找到癌细胞。３.纵隔肿瘤中央型肺癌有时可能与纵隔肿瘤混淆。诊断性人工气胸有助于明确肿瘤所在的部位。纵隔肿瘤较少出现咯血，痰细胞学检查未能找到癌细胞。支气管镜检查和支气管造影有助于鉴别诊断。纵隔淋巴瘤较多见于年轻病人，常为双侧性病变，可有发热等全身症状。其它诊断：（1）痰液细胞学检查：痰液细胞学检查（痰检）已被广泛应用于肺癌的诊断。痰检不需要昂贵设备，简便易行，病人无痛苦，适用范围广。痰检也可用于肺癌高危人群的普查。（2）X 线检查：在肺癌的诊断中胸部的X线平片是一项最重要的检查。（3）CT检查：CT检查在很大程度上优于常规的X线检查。（4）磁共振（MRI）显象：磁共振的的对比度、分辨率优于CT，更易鉴别和明确实质性肿块与血管的关系。（5）磁共振波谱仪（MRS）检查：这是一种较老的技术，现在也被用来作为鉴别疾患良性或恶性的一种手段。（6）支气管镜检查：支气管镜检查是诊断肺癌的有效手段，可以观察肿瘤的部位和范围，取到组织作病理学检查，还可以根据声带、气管和隆突的情况来推测手术切除的可能性。（7）纵隔镜检查：纵隔镜检查是诊断肺癌纵隔淋巴结转移的有效手段。
肿瘤的精准医疗：概念、技术和展望 杭渤1,2，束永前3，刘平3，魏光伟4，金健1，郝文山5，王培俊2，李斌1,2，毛建华1 摘要精准医疗是指与患者分子生物病理学特征相匹配的个体化诊断和治疗策略。肿瘤为一复杂和多样性疾病，在分子遗传上具有很大异质性，即使相同病理类型的癌症患者，对抗癌药物反应迥异，因此肿瘤学科成为精准医疗的最重要领域之一。组学大数据时代的来临和生物技术的迅速发展奠定了精准医疗的可行性。本文介绍精准和个体化医疗的概念、基础和意义，简述近年来在此领域的最新进展，以及对实施精准医疗的方法和技术进行分析和归纳，首次将其分为间接方法（生物标志物检测及诊断）和直接方法（病人源性细胞和组织在抗癌药物直接筛选的应用），最后扼要阐述精准医疗的前景和面临的挑战。 关键词：精准医疗个体化医疗分子组学生物标志物检测病人源性细胞和组织 Precision cancer medicine: Concept, technology and perspectives HANG Bo1,2, SHU Yongqian3, LIU Ping3, WEI Guangwei4, JIN Jian1, HAO Wenshan5, WANG Peijun2, LI Bin1,2, MAO Jianhua1 Abstract Precision medicine is defined as an approach to personalized diagnosis and treatment, based on the omics information of patients. Human cancer is a complex and intrinsically heterogeneous disease in which patients may exhibit similar symptoms, and appear to have the same pathological disease, for entirely different genetic reasons. Such heterogeneity results in dramatic variations in response to currently available anti- cancer drugs. Therefore, oncology is one of the best fields for the practice of precision medicine. The availability of omics- based big data, along with rapid development of biotechnology, paves a way for precision medicine. This article describes the concept, foundation and significance of precision medicine, and reviews the recent progresses in methodology development and their clinical application. Then, various current available biotechniques in precision medicine are evaluated and classified into indirect (biomarker-based detection and prediction) and direct (patient-derived cells and tissues for direct anti-cancer drug screening) categories. Finally, perspectives of precision medicine as well as its facing challenge are briefly discussed. Key words: precision medicine personalized medicine omics biomarker detection patient-derived cells and tissue 2011年，美国国家科学院在“迈向精准医疗：构建生物医学研究知识网络和新的疾病分类体系”报告中，对“精准医疗（precision medicine）”的概念和措施做了系统的论述[1]。报告探讨了一种新的疾病命名的可能性和方法，该方法基于导致疾病的潜在的分子诱因和其他因素，而不是依靠传统的病人症状和体征。报告建议通过评估患者标本中的组学（omics）信息，建立新的数据网络，以促进生物医学研究及其与临床研究相整合。美国总统奥巴马在2015年1月20日的国情咨文中正式将“精准医疗计划”作为美国新的国家研究项目发布，致力于治愈癌症和糖尿病等疾病，让每个人获得个性化的信息和医疗，从而“引领一个医学新时代”。此举措很快得到了美国政府研究机构和医学界的热烈响应[2, 3]，当然也包括来自医学界和社会的争议。 1 精准医疗与个体化医疗1.1 定义 什么是精准医疗（又称精确医学），其与通常所讲的个体化医疗（personalized medicine）又是什么关系？精准医疗就是与患者分子生物病理学特征，如基因组信息，相匹配的个体化诊断和治疗策略。个体化医疗利用诊断性工具去检测特定的生物标志物，尤其是遗传性标志物，然后结合患者的病史和其他情况，协助决定哪一种预防或治疗干预措施最适用于特定的患者。通俗地讲，个体化医疗就是考虑患者本身的个体差异，药物治疗因人而异，为理想化的治疗。而精准医疗着眼于一组病患或人群（图1），相对于个性化医疗针对个体病患的情况更为宽泛，更可行。两者有共同的内涵。也有医疗和研究机构将这两个概念放在一起，如杜克大学的“精准和个体化医疗中心”。 图1精准医疗的核心Fig. 1 Heart of precision medicine
肺癌的诊断和治疗原则 中日友好医院崔慧娟 一、概述 （一）定义及流行病学 原发性支气管肺癌是当今世界各国常见的恶性肿瘤，是发病率和死亡率双第一的恶性肿瘤。2012 年全球最常见癌症依次为肺癌 (180 万， 13%) 、乳腺癌（ 170 万， 11.9% ）和结肠直肠癌（ 140 万， 9.7% ）。 最主要致死癌症为肺癌（ 160 万， 19.4% ）、肝癌（ 80 万， 9.1% ）和胃癌（ 70 万， 8.8% ）。肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一 ,2012 年卫生统计年鉴显示， 2009 年肺癌的发病率和死亡率均占我国恶性肿瘤的第 1 位。 （二）病因 1 、吸烟 2 、空气污染 3 、职业因素：吸入放射性物质，长期接触煤气、沥青、含有放射性的金属矿、微波辐射 4 、放射治疗 5 、其他：免疫功能低下 （三）病理 肺癌的大体分型： 1 、肿瘤发生部位 （ 1 ）中央型：肿瘤发生在段以上支气管，亦即发生在支气管及段支气管。 （ 2 ）周围型：肿瘤发生在段以下的支气管。 （ 3 ）弥漫型：肿瘤发生在细支气管或肺泡，弥漫分布于两肺。 （ PPT4 ） 如图所示，从左往右，依次是三种类型肺癌的 CT 影像图。 2 、以肿瘤的肉眼形态分型 （ 1 ）管内型：肿瘤限于较大的支气管腔内，呈息肉状或菜花状，向管腔内突起，也可沿管壁蔓延，呈管套状，多数无管壁外浸润。 （ 2 ）管壁浸润：肿瘤侵犯较大的支气管管壁，管壁粘膜皱襞消失，表面呈颗粒状或肉芽样，管壁增厚，管腔狭窄，并向管壁外组织浸润，肿块的切面仍可见支气管，管壁结构仍存在。
（ 3 ）结节型：肿块呈圆形或类圆形，直径小于 5 ㎝，与周围组织分界清楚时，肿块边缘常呈小分叶状。 （ 4 ）块状型：肿块形状不规则，直径大于 5 ㎝，边缘呈大分叶状，与周围肺组织分界不清。 （ 5 ）弥漫浸润型：肿瘤不形成局限的肿块，而呈弥漫浸润，累及肺叶或肺段的大部分，与大叶性肺炎相似。 （四）组织发生 1 、支气管表面上皮的基底细胞可发生鳞状细胞癌（鳞癌）、腺癌或腺鳞癌。 2 、支气管表面上皮的神经内分泌细胞可发生神经内分泌癌—小细胞肺癌。 3 、肺泡 II 型上皮及细支气管 Clara 细胞可发生细支气管肺泡癌。 而 Yesner 等强调不论肺癌的组织类型有多少，都起源于上皮基底层小细胞，癌变后向不同方向分化的结果。并用以解释不同类型肺癌组织来源的同一性和细胞表型的多样性，以及随着时间的推移或治疗的影响而出现癌细胞类型转变的原因。 二、肺癌的分类 （一）肺癌的组织学类型 2004 年 WHO 肺癌组织学类型如下： 1 、鳞状细胞癌 （ 1 ）鳞状细胞癌，乳头状亚型 （ 2 ）鳞状细胞癌，透明细胞亚型 （ 3 ）鳞状细胞癌，小细胞亚型 （ 4 ）鳞状细胞癌，基底细胞亚型 2 、小细胞癌 （ 1 ）复合性小细胞癌 3 、腺癌 （ 1 ）腺癌，混合型 （ 2 ）腺泡状腺癌 （ 3 ）乳头状腺癌 （ 4 ）细支气管肺泡癌 （ 5 ）细支气管肺泡癌，非黏液性 （ 6 ）细支气管肺泡癌，黏液性
肺癌与精准医疗 周彩存，蒋 涛 Precision medicine for lung cancer ZHOU Caicun, JIANG Tao DOI: 10.3781/j.issn.1000-7431.2016.21.203[作者单位] 同济大学医学院肿瘤研究所，上海市肺科医院肿瘤科，上海 200433 [关键词] 肺肿瘤；诊断；治疗；精准医学；肿瘤驱动基因；基因疗法；血管生成抑制剂；免疫疗法 [中图分类号] R734.2 [文献标志码] A [文章编号] 1000-7431 (2016) 04-0365-07 AUTHORS FROM Department of Medical Oncology, Shanghai Pulmonary Hospital, Cancer Research Institute of Tongji University Medical College, Shanghai 200433, China [K E Y W O R D S ] L u n g n e o p l a s m s ; Diagnosis; Therapy; Precision medicine; Tumor driver gene; Gene therapy; Angiogenesis inhibitors; Immunotherapy Correspondence to: ZHOU Caicun （周彩存）E-mail: caicunzhou_dr@https://www.doczj.com/doc/882002952.html, TUMOR , 2016, 36 (04): 365-371 FINANCIAL DISCLOSURE: The authors have indicated they have no financial relationships relevant to this article to disclose. Received 2016-01-18 Accepted 2016-03-19Copyright? 2016 by TUMOR All rights reserved 近年来，肺癌研究进展很大。在中国，有关肺癌的研究论文发表数量逐年增加，已成为仅次于美国的第二大肺癌研究大国。与结直肠癌和乳腺癌等其他肿瘤相比，肺癌的精准医疗开展得相对较早，发展也最快。 1 肺癌筛查与精准医学 目前已有共识，筛查对于“捕捉”肺癌早期患者有效。肺癌的筛查与结直肠癌类似。结直肠癌的筛查一般是针对50岁以上人群，且筛查结果中30%是腺瘤。肺癌是针对55岁以上人群，采用低剂量螺旋CT 筛查，由此可降低20%的肺癌死亡率；肺癌筛查结果中30%是肺部结节，这与结直肠癌的情况基本相同。 吸烟是肺癌的致病因素之一。然而，在50岁以前，性别和吸烟对肺癌发病的影响不大。在中国，非吸烟相关性肺癌也很常见，这可能与长期接触油烟、二手烟以及环境污染等环境因素有关。另外，在美国，肺癌筛查对吸烟的定义是20包年，且筛查年龄定为55岁以上。这个筛查年龄并不适合中国人。目前有很多学者认为，对中国人群进行肺癌筛查可能需要从40岁开始。 即使这样， 肺癌筛查仍然有很多问题。例如，缺乏随机对照研究，以及如何判定高危群体等。尤其是大量人群筛查后，发现绝大多数并不是肺癌，这势必造成了公共医学资源的浪费以及过度筛查引起的人体伤害。美国的筛查研究数据显示，虽然每做320人的人群筛查就可以救活1人，但假若不做选择即对所有人进行CT 筛查，则每400人就会有1人死于筛查中放射线引起的肿瘤。由此提示，分子标志物指导下的个体化筛查非常重要，这是精准医学反映在肺癌筛查中的一个重要目标；但是，目前人们还未找到精确而充足的肺癌分子标志物，这正是肺癌精准筛查的困难所在。2 肺癌分子标志物及精准治疗策略2.1 肺腺癌的驱动基因 腺癌和鳞癌是非小细胞肺癌最常见的2种病理类型。一些诱发 TUMOR Vol. 36, April 2016 肿瘤 https://www.doczj.com/doc/882002952.html, 365 专家论坛?Expert Forum
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 肺癌的早期诊断与治疗 吐故纳新肺癌的早期诊断与治疗新进展当前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤是肺癌，其发病率和死亡率在世界范围内居高不下，占所有肿瘤死亡事件的 17.6%，成为肿瘤死亡的最主要原因； 70%以上的肺癌患者在首次就诊时已经处于中晚期， 5 年生存率不到15%。 最近的研究进展提高了早期肺癌的检出率，改善了肺癌患者的生存质量。 早期诊断： 提高肺癌的早期诊断率，改善肺癌患者的预后Ⅰ 期肺癌经过外科手术治疗后，部分患者能够获得较长的生存期，但多数肺癌患者确诊时已为不可治愈的晚期，因此，肺癌的早期诊断是提高肺癌治愈率与预后的关键。 那么如何做到肺癌早期诊断？肺癌早期诊断的手段有哪些？近年来，由于生物学和影像学等领域的理论与技术进展，肺癌的早期诊断已成为可能。 1 .胸片检查发现肺内结节的限度是直径大于 1 厘米，而此时肿瘤可能已经侵犯支气管上皮和血管上皮。 同普通胸片相比，胸部 CT 在发现外周肺病变方面更加有效。 文献报道，低剂量 CT 检出肺内小结节的敏感性是普通胸片的1 0 倍。 1 / 8
目前，日本和美国已应用此项技术进行肺癌筛查研究。 研究证明，同以往的应用胸部 X 线加痰细胞学检查相比，低剂量 CT 可以发现更多的肺癌，经 CT 筛查的可切除的早期肺癌更多。 因此有学者建议，大于 60 岁的吸烟者需每年作低剂量螺旋 CT 筛查。 2.经皮细针针吸活检在诊断肺部恶性结节方面极准确，敏感性70％～1 00％，但为有创性检查，有一定的并发症，如气胸和咯血等。 3.痰细胞学检查就是利用痰液检查寻找癌细胞，特别是多次痰检，对诊断起源于大气管的中心性肿瘤，如鳞癌和小细胞癌是有帮助的。 起源于小气管的外周性肿瘤，如腺癌，特别是直径 2 厘米者，仅偶尔可被痰检发现，但却有重要意义。 痰检筛查早期肺癌的敏感性是 20％～30％。 痰细胞学检查最大优势在于无创，被检者易于接受，但其最大的局限性在于其阳性率仍有待提高。 近年来，一种新的液基细胞学技术被应用于痰检，在取材细胞分离涂片、背景以及细胞结构观察上都较传统的方法有很大改进，敏感性和准确率有明显提高。 4.普通纤维支气管镜是获得肺癌组织学证据最常用的诊断工具，然而在诊断早期肺癌方面却有局限性，因为这些病变肉眼难以
一、中国精准医疗发展历程回顾 中国早在20世纪初就开始关注精准医学，2006年首先提出了精准外科的概念，得到了国内、国际的医学界认可后被引用到肿瘤放疗、妇科等医学领域。其目标是通过合理资源调配、全流程的成本调控，获得效益与耗费之比的最大化。精准医疗相比传统经验医学有了长足进步，可以通过将精密仪器、生命科学等先进的现代技术与我国优秀的传统经验整合在一起，大大减小临床实践的不确定性，从而在手术中实现“该切的片甲不留，该留的毫厘无损”，在保证精准的同时尽可能将损伤控制到最低。 图表精准医疗在我国的发展历程 资料来源：产研智库 二、中国精准医疗发展现状分析 造血干细胞移植、基因芯片诊断、免疫细胞治疗等第三类医疗技术临床应用准入审批2015年取消。在此之前，国家卫计委、科技部等多次出台政策，并组织生物医药等领域专家对精准医疗、基因测序等开展研究。在政策利好推动下，精准医疗有希望进入发展快轨。 多项政策支持 政府高层相当重视精准医学，批示国家卫计委和科技部组织专家论证，精准医学也迎来了多项政策支持。 2015年3月，第一批肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点单位名单发布。同月，科技部召开国家首次精准医学战略专家会议，计划在2030年前，在精准医疗领域投入600亿元。其中，中央财政支付200亿元，企业和地方财政配套400亿元。
2015年4月15日，卫计委和科技部组织生物医药等领域专家，同中国科学院等部门共同研讨精准医学研究计划。 2015年5月10日，国务院发布《关于取消非行政许可审批事项的决定》，其中指出，取消第三类医疗技术临床应用准入审批，包括造血干细胞移植、基因芯片诊断、免疫细胞治疗等第三类医疗技术临床应用。 国家政策的支持将对基因测序、细胞治疗、干细胞等精准医疗相关领域构成利好。预计2015-2020年全球精准医疗市场规模增速达15%，是医药行业增速的3-4倍；2013年基因测序市场规模约45亿美元，2013年-2018年复合增长率为21.2%，而中国和印度市场2012-2017年复合增长率为20%-25%。 肿瘤检测市场先行 短期来看，个性化医疗相关技术和产品对相关公司的收入贡献有限，但随着市场的不断拓展，未来将对相关公司带来可观的增量。 目前国家卫计委允许怀12周以上的高危产妇利用基因测序技术进行无创产前筛查。以这一项检查为例，我国每年新生儿数量约1600万，按10%的市场渗透率，3500元/人次计算，市场空间约56亿元/年。随着技术的发展，成本继续下行将进一步打开市场空间。假设成本下行至1500元/人次，渗透率至50%，则市场空间有望上行至120亿元/年。 考虑到每年三四百万的癌症发病人数，基因测序的应用空间巨大。中国癌症发病率正“大幅”上升，2014年中国约有220万人死于癌症，但很多病例本是可预防的。对这类恶性疾病的治疗，一方面是加大治疗药物的研发突破，另一方面应从精准治疗角度进行治疗技术的突破。当前的肿瘤治疗正逐渐从宏观层面对“症”用药向更微观的对基因用药转变，实现“同病异治”或“异病同治”，精准治疗成为肿瘤治疗的一个趋势。 三、实现精准医疗面临的挑战 2015年，“精准医疗”随着奥巴马的宣言一跃成为年度热词。那么，精准医疗的实现目前还面临哪些关键环节的挑战呢？ 临床及生物信息整合 精准医学的基本思想应是将临床信息、患者表型与基因蛋白谱进行整合，从而为患者量身制定精准诊断、预后及治疗策略。基于大规模组学数据和临床医学信息的整合需求，临床信息和信息学是精准医学发展的重中之重。
明确诊断肺癌的八大手段是什么 大部分肺癌患者都是在晚期才发现疾病并采取相应治疗的，而由于肺癌的危害性与治疗难度较大，晚期肺癌的确诊几乎已经预示失去外科手术的治疗机会，因此，提高早期诊断率是非常关键的。目前X线检查仍是最有效最经济的检查方法，而CT是X线检查的补充，但不能代替X 线检查。经肺穿刺活检对肿物诊断价值很高，相对较为安全，诊断率也较高。 1、CT引导下经皮肺穿刺活检： 适应于外周型病变且其他方法又未能明确组织病理学诊断的患者，此操作较安全，并发症较少。获得病理学诊断的概率在恶性肿瘤中为74%～96%。 2、支气管镜检查： 对中心型肺癌可在支气管腔内直接看到肿瘤，并可采取小块组织作病理切片检查，亦可经支气管刷取肿瘤表面组织或吸取支气管内分泌物进行细胞学检查。 3、纵隔镜检查： 可直接观察气管前、隆突下及两侧支气管区淋巴结情况，并可采取活组织作病理切片检查，明确肺癌是否已转移到肺门或纵隔淋巴结。阳性者，说医学教育|网搜集整理明病变范围广，不宜手术治疗，中心型肺癌阳性率较高。 4、痰细胞学检查： 多数原发性中心型肺癌病人在痰液中可找到脱落的癌细胞，并可判定癌细胞的组织学类型。因此痰细胞学检查是肺癌的诊断最有效的方法。为了提高检出率，从咳痰起始就要重视，要从肺的“深”部咳出真正痰液，而不仅仅是唾液口水。近年来薄层液基细胞学技术使痰液细胞学检查的阳性率大大提高。 5、电视纵隔镜检查： 这类肺癌的诊断主要用于确定是否有肺癌纵隔淋巴结转移。用其验证胸部CT和PET-CT提示纵隔淋巴结可疑转移的病例，临床发现：经电视纵隔镜和外科手术证实，有20-30%CT和PET-CT提示纵隔淋巴结转移的病例属于假阳性。 6、转移病灶活体组织学检查：
2015版WHO肺部肿瘤组织学分类变化和争议 2015版的WHO肺癌分类方法中融入了更多肺癌的遗传学信息，重视了免疫组化和分子诊断对肺癌分类的重要性；从多学科角度重新分类，整合了外科、病理学、肿瘤学、分子生物学和放射学等各个领域的集体智慧。病理分类的本意在于期望回答肺癌的本质。然而没有任何一种分类可以囊括肺癌的所有特性，任何一版的分类也都是阶段性的，需要接受时间的洗礼。病理分类的生命力在于指导治疗和预后，而不是病理学家专注于形态学的自娱自乐。William D. Travis根据细胞起源提出把类癌、小细胞肺癌和大细胞神经内分泌统归入神经内分泌肿瘤，争议巨大，可能因为这样的归类似乎并未改变小细胞肺癌EP，IP的传统治疗方案；但Travis仍然力排众议，运用IARC协会的力量推行肺癌WHO新分类，是希望新分类能与后续基于分子事件的临床试验更好的整合？其背后的用意、新版肺癌分类的生命周期，对肺癌精准医疗的推动作用，我们且拭目以待。 【主要变化概要】 1. 强调使用免疫组化IHC确定组织分型； 2. 重视肿瘤的分子分型，尤其对于晚期肺癌患者； 3. 参照2011年IASLC／ATS／ERS肺腺癌新分类对小活检和细胞学标本制定专门的组织分类； 4. 参照2011年IASLC／ATS／ERS肺腺癌新分类制定肺腺癌病理分型； 5. 严格限制了大细胞肺癌的诊断，只有手术大标本，没有明确的形态学和免疫表型的肿瘤才可分类为大细胞癌；将2014版大细胞癌中的多数亚型归于其他病理类型； 6. 鳞癌重新分类为角化型、非角化型和基底细胞样（需要IHC确定有鳞癌分化）3大亚型； 7. 根据细胞起源将神经内分泌肿瘤NET统归于一类； 8. 加入NUT癌（解释见下文） 9. “硬化型血管瘤”更名为“硬化型肺泡细胞瘤”； 10. “错构瘤”更名为“肺错构瘤”； 11. 间叶来源肿瘤新增“血管周围上皮样肿瘤PEComatous tumors”，包括3大亚型：1）淋巴管平滑肌瘤病；2）PEC瘤，良性（透明细胞肿瘤）；3）PEC瘤，恶性； 12. 新增“肺粘液样肉瘤伴EWSR1-CREB1重排”； 13. 新增“肌上皮瘤和肌上皮癌版EWSR1重排”； 14. 强调WWTR1-CAMTA1融合有助于诊断上皮样血管内皮细胞瘤； 15. 淋巴来源肿瘤新增Erdheim–Chester综合症； 16. 将异位来源肿瘤，如生殖细胞瘤，肺内畸胎瘤，黑色素瘤，脑膜瘤归为一类。 【重点变化详细解读】 1.推荐广泛使用IHC用于肺癌组织分型。因培美曲塞和贝伐单抗等仅在非鳞非小细胞肺癌中获批，这类严格限定组织学类型药物的广泛应用，对肺癌组织学明确分型提出了更高要求，IHC的应用将有助于明确组织学类型。 2.对于晚期肺癌，组织学和分子诊断应齐头并驱。既往对于晚期肺癌穿刺小标本没有
深度解析肺癌中肿瘤异质性及药物治疗策略 肺癌是癌症相关死亡的主要原因，5年生存率不足17%。肺癌中小细胞肺癌（SCLCs）占20%，非小细胞肺癌（NSCLCs）占80%，包括腺癌（AD），鳞状细胞癌（SCC），以及大细胞癌。肿瘤异质性是导致肺癌药物治疗耐药性的重要原因，也是肿瘤精准医疗所需面对的难题。全面分子表征发现肺癌的遗传性和体细胞基因突变和杂合性。一方面针对基因融合、变异、甲基化和乙酰化、畸形、或蛋白过表达等不同选择靶向治疗药物，比如ALK发生融合突变使用克唑替尼（crizotinib），BRAF V600E突变使用威罗菲尼（vemurafenib），HER2蛋白阳性使用曲妥珠单抗（trastuzumab）等。另一方面是基于基因测序、基因相互作用、基因网络及其功能性机制进行药物联合应用。药物联用的有效率、毒性和方案选择往往高度依赖于肿瘤异质性。图1 肺癌遗传异与体细胞变异异质性的分子分型遗传基因变异和遗传异质性对肺癌易感性基因筛查发现，具有相似临床症状的病人往往异质性降低。临床试验通过对超过30,000例肺癌患者研究发现，遗传基因的改变在肺癌的组织分型和组织特异性肺癌易感性起到重要作用。慢性阻塞性肺病具有高肺癌风险，研究者通过全面的分子表征在慢性阻塞性肺病患者群体身上发现许多遗传基因突变，这些基因被认为是慢
性肺病向肺癌转变的生物标志物。种系突变被用于开发单一或联合疗法，开发新的治疗策略，或用于早期诊断和癌症预防。一些肿瘤易感基因，诸如BRCA1、BRCA2、APC和TP53，对于临床诊断和治疗非常有价值。这些易感基因也存在于家族性肺癌的种系突变中。另外，基因突变也可以是由肿瘤引发的基因变化，并且可以发展为体细胞突变。全面分子表征对于探索肿瘤的遗传和体细胞基因变化至关重要。例如，嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的全面分子表征显示8个易感基因的致病性种系突变，包括：CSDE1作为体细胞突变的驱动基因；HRAS，RET，EPAS1和NF1作为四个已知的互补驱动因素;MAML3，BRAF，NGFR和NF1作为疾病融合基因。遗传性乳腺癌的全面分子表征显示21个基因发生了42处有害的种系突变，其中BRCA1或BRCA2占18％，TP53占3％，DNA错配修复占5％，CDH1占1％，范可尼贫血肿瘤相关通路（一种表现为基因组不稳定性的遗传性综合征）占6％，其他占9％。TP53的种系错义改变越多，早发大肠癌和李法美尼综合征风险就越高。肺癌患者也有类似遗传性基因突变情况，其中组织病理分型有明显差异。体细胞基因改变和异质性关于肿瘤体细胞基因突变的全面分子表征的临床研究近年来有所增加，为肺癌发病机制提供了新的见解。研究发现，在SCLC患者中TP53和RB1的双等位基因失活超过90％和65％的，而没有发生染色体改变的
肺癌的诊断和治疗近况 肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，在男性恶性肿瘤中居首位。发病率连续上升，特别在大城市情况更为明显，其病死率在城市人口恶性肿瘤死亡中居首位。但肺癌的诊断和治疗还存在很多问题，十多年前的资料显示，明确肺癌的患者70％～80％为晚期，早期肺癌的诊断率为10％；肺癌总的5年生存率为10％～13％，但T1N0期的5年生存率可高达80％。近年来，肺癌的诊断和治疗取得了不少进展。在美国，据最新的资料显示，肺癌的发病率及死亡率已出现下降的趋势。（一）诊断方面 （1）痰 常规涂片、染色找癌细胞阳性率很低。近年来，为提高其敏感性，对痰细胞学检查引入了分子生物学方法，并使人们重新认识痰细胞学检查在早期诊断的重要作用。 A．痰标本的免疫染色：应用单克隆抗体检测痰标本，可使检测阳性率明显提高，但特异性为70％～88％左右。 B．痰标本中肺癌相关基因的检测：应用PCR的方法对痰中脱落细胞进行肺癌相关基因的检测，可检测出P53突变、K－ras突变 等。从而提供了一种从痰发现肿瘤细胞的方法。 （2）支气管肺泡灌洗液（BALF） 支气管肺泡灌洗液中有肺泡巨噬细胞、淋巴细胞及正常或异常的上皮细胞。利用分子生物学的方法检测BALF中基因的改变，从而更早的发现肺癌。 （3）外周血 外周血中存在多种可溶性的肿瘤特异性标志物，传统的免疫细胞化学方法是用单克隆抗体去检测肿瘤患者外周血中的特异性抗原，特异性较低。目前已经能够用分子生物学的方法来检测外周血中肿瘤细胞的异常DNA，或直接检测外周血中的肿瘤细胞。 A. 癌标志物：迄今尚无任何一种可靠的血清癌标志物用于诊断或普查 肺癌。目前已用于临床测定的如组织多肽抗原(TPA)、癌胚抗原(CEA)、鳞癌抗原(Scc-Ag)、CYFRA21—1等对NSCLC的诊断有一定意义。神经特异性烯醇酶(NSE)、蛙皮素(bombesin)、肌酸磷酸激酶同工酶BB(CPK—BB)、胃
收稿日期：2015-05-08；修回日期：2015-06-08 作者信息：杭渤（通信作者），首席科学家，博士，研究方向为肿瘤生物学及其在环境毒理和临床诊断领域的应用，电子信箱：Bo_hang@https://www.doczj.com/doc/882002952.html, ；毛建华（通 信作者），首席科学家，博士，研究方向为肿瘤生物学及其在临床诊断和药物开发领域的应用，电子信箱：jhmao@https://www.doczj.com/doc/882002952.html, 引用格式：杭渤,束永前,刘平,等.肿瘤的精准医疗：概念、技术和展望[J].科技导报,2015,33(15):14-21. 肿瘤的精准医疗肿瘤的精准医疗：：概念概念、、技术和展望 杭渤1,2，束永前3，刘平3，魏光伟4，金健1，郝文山5，王培俊2，李斌1,2，毛建华1 1.美国能源部劳伦斯伯克利国家实验室，伯克利，加州94720 2.南京卡迪奥密生物技术有限公司，南京211106 3.江苏省人民医院肿瘤科， 南京210029 4.山东大学医学院，济南250100 5.江苏省南京高新生物医药公共服务平台有限公司，南京210032 摘要精准医疗是指与患者分子生物病理学特征相匹配的个体化诊断和治疗策略。肿瘤为一复杂和多样性疾病，在分子遗传上具有很大异质性，即使相同病理类型的癌症患者，对抗癌药物反应迥异，因此肿瘤学科成为精准医疗的最重要领域之一。组学大数据时代的来临和生物技术的迅速发展奠定了精准医疗的可行性。本文介绍精准和个体化医疗的概念、基础和意义，简述近年来在此领域的最新进展，以及对实施精准医疗的方法和技术进行分析和归纳，首次将其分为间接方法（生物标志物检测及诊断）和直接方法（病人源性细胞和组织在抗癌药物直接筛选的应用），最后扼要阐述精准医疗的前景和面临的挑战。 关键词精准医疗；个体化医疗；分子组学；生物标志物检测；病人源性细胞和组织 中图分类号R730.5文献标志码A doi 10.3981/j.issn.1000-7857.2015.15.001 Precision cancer medicine:Concept,technology and perspectives Abstract Precision medicine is defined as an approach to personalized diagnosis and treatment,based on the omics information of patients.Human cancer is a complex and intrinsically heterogeneous disease in which patients may exhibit similar symptoms,and appear to have the same pathological disease,for entirely different genetic reasons.Such heterogeneity results in dramatic variations in response to currently available anti-cancer drugs.Therefore,oncology is one of the best fields for the practice of precision medicine.The availability of omics- based big data,along with rapid development of biotechnology, paves a way for precision medicine.This article describes the concept,foundation and significance of precision medicine,and reviews the recent progresses in methodology development and their clinical application.Then,various current available biotechniques in precision medicine are evaluated and classified into indirect (biomarker-based detection and prediction)and direct (patient-derived cells and tissues for direct anti-cancer drug screening)categories.Finally,perspectives of precision medicine as well as its facing challenge are briefly discussed.Keywords precision medicine;personalized medicine;omics;biomarker detection;patient-derived cells and tissue HANG Bo 1,2,SHU Yongqian 3 ,LIU Ping 3,WEI Guangwei 4,JIN Jian 1,HAO Wenshan 5,WANG Peijun 2, LI Bin 1,2,MAO Jianhua https://www.doczj.com/doc/882002952.html,wrence Berkeley National Laboratory,United States Department of Energy,Berkeley,CA 94720,USA 2.Nanjing Cardiomicx Inc,Ltd.,Nanjing 211106,China 3.Department of Oncology,Jiangsu Province Hospital,Nanjing 210029,China 4.Medical College,Shandong University,Jinan 250100,China 5.Nanjing Biopharmaceutical Innovation Platform Co.,Ltd.,Nanjing 210032,China