注射用利奈唑胺立项报告
一、品种基本情况
1.1 药品名称通用名称：
商品名称：
1.2 药物化学结构式、分子式、分子量1.
2.1 药物化学结构式
1.2.2 分子式:C16H20FN3O4
1.2.3 分子量:337.35
1.3 药理类型及作用机制
1.3.1 药理类型
体外试验和临床使用结果均表明利奈唑胺对以下微生物的大多数菌株具有抗菌活性：需氧的和兼性的革兰氏阳性致病菌，屎肠球菌(仅指耐万古霉素的菌珠)，金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林的菌珠)，无乳链球菌、肺炎链球菌(包括对多药耐药的菌株[mdrsp])，化脓性链球菌。
下列菌株中至少90%体外最低抑菌浓度(mic)低于或等于利奈唑胺的敏感范围：需氧的和兼性的革兰氏阳性致病菌、粪肠球菌(包括耐万古霉素的菌珠)、屎肠球菌(万古霉素敏感的菌珠)、表皮葡萄球菌(包括耐甲氧西林的菌珠)、嗜血葡萄球菌属、草绿色链球菌属、需氧的和兼性的革兰氏阴性致病菌、多杀巴斯德菌。该数据仅为体外研究资料，其临床意义尚不明确，尚未通过充分的及严格对照的临床研究证实利奈唑胺临床上用于治疗由这些微生物引起的感染的安全性和有效性。
1.3.2 作用机制
利奈唑胺是细菌蛋白质合成抑制剂，与细菌50s亚基上核糖体rna 的23s位点结合，从而阻止形成70s始动复合物，前者为细菌转译过程中非常重要的组成部分。由于利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mrna与核糖体连接，从而抑制了细菌蛋白质的合成。研究表明通常导致阳性细菌对作用于50s核糖体亚单位的抗菌药物产生耐药性的基因对利奈唑胺无影响，包括存在修饰酶、主动外流机制以及细菌靶位修饰和保护作用。时间—杀菌曲线研究结果表明利奈唑胺为肠球菌和葡萄球菌的抑菌剂，为大多数链
球菌菌株的杀菌剂。
1.4 制剂剂型、规格
1.4.1 剂型：静脉注射液
1.4.2 规格：300ml:600mg；100ml：200mg
1.5 适应症、用法用量、主要不良反应
1.5.1 适应症：
1、耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染，包括并发的菌血症；
2、院内获得性肺炎(hap)，致病菌为金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌珠)或肺炎链球菌(包括多药耐药的菌株[mdrsp])。如果已证实或怀疑存在革兰氏阴性致病菌感染，临床上需要联合应用抗革兰氏阴性菌的药物；
3、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(ssti)，包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染，由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌珠)、化脓链球菌或无孔链球菌引起。尚无利奈唑胺用于治疗褥疮的研究。只有当微生物实验检查显示敏感性革兰氏阳性菌感染时才应该使用利奈唑胺治疗复杂性皮肤或皮肤软组织感染。如果已证实或怀疑同时存在革兰氏阴性致病菌感染，在没有其他有效治疗措施时才使用利奈唑胺，还必须联合应用抗革兰氏阴性菌的药物；
4、非复杂性皮肤或皮肤软组织感染，由金黄色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌珠)所致；
5、社区获得性肺炎(cap)及伴发的菌血症，由肺炎链球菌(包括对多药耐药的菌株[mdrsp])，或由金黄色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌珠)
所致。
1.5.2用法用量：
治疗由革兰氏阳性致病敏感菌引起的下列感染时的推荐剂量：治疗复杂性皮肤或皮肤软组织感染、社区获得性肺炎及伴发的菌血症、院内获得性肺炎，成人和青少年(12岁及12岁以上，下同)每12小时静注或口服(片剂或口服混悬剂)600mg，儿童患者(刚出生至11岁，下同)每8小时静注或口服(片剂或口服混悬剂)10mg/kg。连续治疗10-14天。
治疗万古霉素耐药的屎肠球菌感染及伴发的菌血症，成人和青少年每12小时静注或口服(片剂或口服混悬剂)600mg，儿童患者每8小时静注或口服(片剂或口服混悬剂)10mg/kg。连续治疗14-28天。
治疗单纯性皮肤或皮肤软组织感染，成人每12小时口服400mg，青少年每12小时口服600mg。儿童患者<5岁，每8小时按10mg/kg 口服；5-11岁，每12小时按10mg/kg口服。连续治疗10-14天。
甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(mrsa)感染的成人患者，用利奈唑胺600mg每12小时一次进行治疗。
所有的新生儿童患者应按10mg/kg，每8小时一次，连续使用7天的方案给药。大多数出生7天以内的早产(<34孕周)患儿较足月儿和其他婴儿对利奈唑胺的系统清除率低，且全身药物暴露量(auc)值大，因此初始剂量应为10mg/kg每12小时给药，当临床效果不佳时，应考虑按剂量为10mg/kg每8小时给药
当从静脉给药转换成口服给药时无需调整剂量。对起始治疗时应
用利奈唑胺注射液的患者，医生可根据临床状况，予以利奈唑胺片剂或口服混悬液继续治疗。无论是静脉给药还是口服给药，如果没有完成整个治疗过程，可能会降低治疗效果，并且增加细菌耐药发生的可能。
利奈唑胺静脉注射液应在30至120分钟内静脉输注。不能将此静脉输液袋串联在其他静脉给药通路中。不可在此溶液中加入其他药物。如果利奈唑胺静脉注射需与其它药物合并应用，应根据每种药物的推荐剂量和给药途径分别应用。利奈唑胺静脉注射液与下列药物通过y型接口联合给药时，可导致物理性质不配伍：二性霉素b、盐酸氯丙嗪、地西泮、喷他眯异硫代硫酸盐、红霉素乳糖酸脂、苯妥英钠和甲氯苄啶-磺胺甲基异恶唑。此外，利奈唑胺静脉注射液与头孢曲松钠合用可致二者的化学性质不配伍。
如果同一静脉通路用于几个药物依次给药，在应用利奈唑胺静脉注射液前及使用后，须输注与利奈唑胺静脉注射液和其它药物可配伍的溶液。能与利奈唑胺静脉注射液配伍的静脉注射液有：5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液、乳酸林格氏液。
利奈唑胺静脉注射液为无色至淡褐色的澄明液体，随着时间延长可加深，但不负面影响药物的含量(在有效期内)。应在静脉给药前目测是否有微粒物质，用力挤压输液袋以检查细微的渗漏。若发现问题则不能使用。
1.5.3 主要不良反应：最常见的不良事件为腹泻、头痛和恶心。其他不良事件有呕吐、失眠、便秘、皮疹、头晕、发热、口腔念珠菌病、
阴道念珠菌病、真菌感染、局部腹痛、消化不良、味觉改变、舌变色、瘙痒。
利奈唑胺上市后见于报道的不良反应有骨髓抑制(包括贫血、白细胞减少、各类血细胞减少和血小板减少)、周围神经病和视神经病(有的进展至失明)、乳酸性酸中毒。这些不良反应主要出现在用药时间过长(超过28天)的患者中。利奈唑胺合用5-羟色胺类药物(包括抗抑郁药物如：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂[ssris])的患者中，有5-羟色胺综合征的报道。
禁忌：本品禁用于已知对利奈唑胺或本品其他成份过敏的患者。(利奈唑胺注射液中的非活性成分有：枸橼酸钠、枸橼酸、葡萄糖。利奈唑胺口服干混悬剂中含苯丙氨酸)
利奈唑胺上市后的临床应用中，有骨髓抑制报道(包括贫血、白细胞减少、全血细胞减少和血小板减少)(参见警告)。曾有周围神经病和视神经病变有时进展至失明的报道。应用利奈唑胺过程中，有乳酸性酸中毒的报道。虽然上述报道主要出现在应用利奈唑胺超过推荐的最长应用时间(28天)的患者中，但在用药时间较短的患者中也有报道。
利奈唑胺合用5-羟色胺类药物，包括抗抑郁药物如:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)的患者中，有5-羟色胺综合征的报告(见注意事项)。在利奈唑胺应用的过程中有惊厥的报道(见注意事项)。过敏性反应、血管性水肿、描述为Stevens Johnson综合征的皮肤水疱也有报道。这些不良事件可能由于其严重性、报告的频度、与利奈唑胺可能
的相关性，或同时伴有以上多种因素而被列出。由于上述事件为自发性报告，无法知晓其来源于多人样本的患者人群，故不能对其发生率进行估计，也不能准确地判定其与用药的因果关系。
1.6利奈唑胺属于人工合成抗生素，为化学药物注册6类，是美国Pfizer 公司研发的第一个恶唑烷酮类抗菌药，2000年获得美国FDA批准上市。可用于治疗友需氧的革兰阳性菌引起的感染。利奈唑胺是在美国和全世界批准应用的恶唑烷酮类人工合成抗生素的第一个药物。同时也是近40年来第一个进入美国市场用来治疗MRSA的感染药物。二、立题背景
利奈唑胺的用于治疗临床多种严重感染和耐药菌株感染疾病的治疗。是一种新型作用机制和化学结构的抗生素，对耐药菌株将会产生良好的疗效。目前国内还没有生产厂家。该产品的零售价格480元/0.6mg，有一定的价格空间；且本品为国家医保乙类品种，利于销售推广。三、品种的特点
利奈唑胺是在美国和全世界批准应用的恶唑烷酮类人工合成抗生素的第一个药物。同时也是近40年来第一个进入美国市场用来治疗MRSA的感染药物。用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染,包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。
恶唑烷酮类药物是细菌蛋白质合成的抑制剂，对DNA和RNA无影响。研究提示其能与核糖体50S亚基结合，但是对30S亚基无亲和
力。利奈唑胺干扰fMet-tRNA与P位点的结合，抑制70S复合物的形成。利奈唑胺的结合可以抑制肽键形成过程中肽链由A位点向P位点移位，它不像氯霉索和林可霉索一样抑制肽基转移酶，主要通过与P 位点的结合，从而抑制细菌起始复合物的形成。这种独特的结构和作用机制，决定了它与其它扰菌药物不易产生交叉耐药，故对肽基转移酶抑制剂氯霉索和林可霉索耐药的细菌．依然有效。
利奈唑胺人工合成特点：
1、合成工艺是一条全新的工艺路线，不仅避专利，而且申报了自已的专利。中间体为新化合物，有化合物专利，具核心知识产权。专利号CN201110033294.4。
2、工艺中不用迭氮化钠，生产安全。
3、手性合成，生产成本低，每公斤成本不超过2000元。
4、工艺成熟，过程控制、中间体质量指标齐全。一旦与企业签约，即可进行工艺移交和中试。
5、产品质量与斯沃相当，杂质种类与斯沃完全相同。
6、质量标准已完成方法学验证，已分离或合成十个杂质对照品（三个工艺杂质，两个药典杂质，五个分解杂质）。
7、制剂有口服固体制剂和注射剂两种剂型。固体制剂在人工胃液、PH3.8缓冲液、PH4.7缓冲液和PH6.8缓冲液中溶出行为与进口药斯沃一致。
四、国内外有关该品种的知识产权等情况
以利奈唑胺为关键词，有26篇专利，未发现与之相关的侵犯他人知识产权情况。
五、综合分析
对上述申报利奈唑胺的立题背景、品种特点、知识产权情况的概述，利奈唑胺可治疗临床多种严重感染和耐药菌株的感染。作为一种人工合成的新型抗菌药，其独特的作用机制决定了对耐药菌株将会产生良好的疗效。目前国内还没有生产厂家。该产品的零售价格480元/0.6mg，有一定的价格空间；且本品为国家医保乙类品种，利于销售推广。
六、参考文献
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龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/d612318649.html, 利奈唑胺的药理分析综述 作者：曲小艺 来源：《中国科技博览》2016年第01期 中图分类号：R9 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2016）01-0346-01 利奈唑胺（linezolid）是一种人工合成的噁唑烷酮类抗菌药，对大多数革兰阳性致病菌都有良好的抗菌活性，与其他抗菌药多无交叉耐药现象，加之组织、体液分布广泛以及给药方法便捷，使得其治疗多重耐药革兰阳性菌感染的有效性和安全性均很好，在临床上受到广泛的关注。 1 作用机制和抗菌活性 作为一种新型抗菌药，利奈唑胺作用于细菌的50S核糖体亚单位。但与其他抗菌药不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性而只是作用于翻译系统的起始阶段，通过抑制mRNA与核糖体连接、阻止70S起始复合物的形成，最终产生抑制细菌蛋白质合成的作用。由于作用部位及方式独特，利奈唑胺与其他抗菌药多无交叉耐药现象。在耐药菌日益流行的今天，利奈唑胺的这一特性具有重要临床意义。体外药敏试验结果显示，利奈唑胺对几乎所有的致病性革兰阳性菌、非典型病原体、各种分枝杆菌、诺卡菌以及革兰阳性的厌氧菌都有较好的抗菌活性，但对革兰阴性杆菌不敏感，可能与革兰阴性杆菌的外排机制有关。体外药敏试验还显示，包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林的凝固酶阴性的葡萄球菌在内的葡萄球菌和耐万古霉素的肠球菌在内的肠球菌对利奈唑胺都100%敏感。10多年的临床应用经验表明，利奈唑胺对多种革兰阳性致病菌、包括耐药菌所致感染均有很好的疗效。此外，利奈唑胺对日益常见的耐多药结核杆菌和泛耐药结核杆菌也有明显的抗菌活性和治疗疗效，但因利奈唑胺不是常规抗结核药，故目前尚无相应的体外药敏试验数据。 2 药动学特点 利奈唑胺为时间依赖性抗菌药，口服后吸收完全、生物利用度近100%，可以经静脉给药-口服方法进行序贯治疗。利奈唑胺的血浆蛋白结合率为31%，分布容积为40～50 L，每12小时口服给药600 mg后0.5～2 h达到血药峰浓度（15～27 mg/L），血药消除半衰期（3.4～7.4 h）较长，且对敏感菌有一定的抗生素后效应，可一日2次给药。利奈唑胺在体内被代谢为两种无活性的代谢产物氨基乙氧乙酸和羟乙基乙酸，给药量的65%经非肾途径清除（可能会有部分药物在肾小管被重吸收），30%以原药形式随尿液排出体外。利奈唑胺的组织、体液穿透性好，在肺、皮肤、肌肉和脂肪组织以及脑脊液中均有较高的药物浓度，故适应证也较广，临床地位重要。 3 临床应用
专项处方点评指南 利奈唑胺病历点评指南 一.概述 抗生素的合理使用是当今全球关注的问题。如何合理使用抗生素，减少耐药性的产生是当务之急。利奈唑胺注射液，适应症为本品用于治疗由特定微生物敏感株引起的下列感染。耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染，包括并发的菌血症。院内获得性肺炎，致病菌为金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌株）或肺炎链球菌（包括多药耐药的菌株[MDRSP]）。如果已证实或怀疑存在革兰阴性致病菌感染，临床上可能需要联合用药。复杂性皮肤和皮肤软组织感染，包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染，由金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌株）、化脓链球菌或无乳链球菌引起。尚无利奈唑胺用于治疗褥疮的研究。如果已证实或怀疑存在革兰阴性致病菌感染，临床上应考虑进行联合用药。非复杂性皮肤和皮肤软组织感染，由金黄色葡萄球菌（仅为甲氧西林敏感的菌株）或化脓链球菌引起。社区获得性肺炎，由肺炎链球菌（包括对多药耐药的菌株[MDRSP]）引起的社区获得性肺炎，包括伴发的菌血症，或由金黄色葡萄球菌（仅为甲氧西林敏感的菌株）引起的社区获得性肺炎。为减少细菌对药物耐药的发生和保持利奈唑胺及其他抗菌药物的疗效，利奈唑胺应仅用于确诊或高度怀疑敏感菌所致感染的治疗或预防。当获悉培养和药物敏感性结果，应当考虑选择或调整抗菌治疗。如缺乏这些资料，当地的流行病学和药物敏感性状况可能有利于经验性治疗的选择。利奈唑胺不适用于治疗革兰阴性菌感染。如确诊或疑诊合并革兰阴性菌感染，立即开始针对性的抗革兰阴性菌治疗十分重要。对多药耐药的肺炎链球菌（MDRSP）是指对于如下两种或更多种抗生素耐药的菌株。抗生素包括：青霉素、二代头孢菌素、大环内酯类药物、四环素和磺胺甲基异恶唑/甲氧苄氨嘧啶。 2012年8月1日正式实施的《抗菌药物临床应用管理办法》规定需严格控制使用特殊使用级抗菌药物。《卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》中将利奈唑胺列为特殊使用级抗菌药物，故需加强评估，保证合理使用。国内外专家对利奈唑胺的合理应用进行了广泛的研究。参考药品说明书以及
【安全用药】输注前后需要冲管的药物 临床上当注射剂序贯静脉滴注，前后两组输液药物成分存在配伍禁忌时，输注完一组液体后残留在管壁的药物会和 下一组药物在输液管中发生意想不到的反应，产生沉淀、气泡、变色等而改变药物性质，影响药物疗效，甚至危害患者 健康，而且常常引发医患纠纷。在药物使用间隔充分冲洗输 液管是一种较有效的方法，现将临床上常见的需要冲管的药 物总结如下，以供大家参考。 1.加替沙星注射液：如果同一静脉输液通道用于输注不同的药物，在使用本品前必须用与 本品和其他药物相容的溶液冲洗通道； 2.乳酸/盐酸左氧氟沙星注射液：由于仅可以得到有限的关于乳酸/盐酸左氧氟沙星注射液和其他静脉用药相容性的资料，不得向一次性柔性容器中的预混乳酸左氧氟沙星注射液、一 次性小瓶中的乳酸左氧氟沙星注射液中加入添加剂或其他 药物，或者与之从同一条静脉通路输注；如果使用同一条静 脉通路连续输注一些不同的药物，应当在输注乳酸左氧氟沙 星注射液前后，使用与乳酸左氧氟沙星注射液和通过同一通 路输注的其他药物相容的注射液冲洗； 3.注射用盐酸头孢吡肟：与甲硝唑联合使用时，建议在输注 甲硝唑前，先用可以与之配伍的液体冲洗输液管； 4.注射用头孢曲松钠：除了新生儿，其他病人可进行本品和
含钙输液的序贯给药，但在两次输液之间必须用相容液体充 分冲洗输液管； 5.注射用头孢哌酮、头孢哌酮舒巴坦：与氨基糖苷类药物联 用时，可按顺序分别静脉注射这两种药物；注射时应使用不 同的静脉输液管，或在注射间期，用另一种已获批准的稀释 液充分冲洗先前使用过的静脉输液管； 6.奥硝唑注射液：奥硝唑注射液pH值为2.5-4.0，显强酸性，同时具有强氧化性，临床上发现奥硝唑与大部分头孢菌素类 抗菌药物、复方甘草酸苷、门冬氨酸钾镁等均有配伍禁忌， 如果序贯输注，会因为输液管路中的药液残留或者操作过程 中的不慎引入而导致瓶内或者输液管路变色，所以输注前后 需要充分冲洗输液管； 7.注射用夫西地酸钠：夫西地酸静脉注射剂不能与卡那霉素、 庆大霉素、万古霉素、头孢噻啶或羟苄青霉素混合，亦不可 与全血、氨基酸溶液或含钙溶液混合；当溶液的pH低于7.4时，本品会沉淀；所以在输注夫西地酸时应尽量避免与酸性 药物序贯滴注，确需联用时应充分冲洗输液管道； 8.利奈唑胺注射液：如果同一静脉通路用于几个药物依次给 药，在应用利奈唑胺静脉注射液前及使用后，应使用与利奈 唑胺静脉注射剂和其它药物可配伍的溶液进行冲洗； 9.注射用替加环素：本品可通过专用输液管或Y型管静脉给药。如果同一输液管连续用于输注多种药物，应该在输注本
常用抗感染药物的药代动力学参数 药物 剂量与给 药途径 血药峰浓度均 值或范围(mg/L) 血半衰期 (h) 口服吸收 (％) 蛋白结合率 (％) 清除途径 尿排出率 (％) 青霉素(G) 60万IU im 6～8 0.6 10~15 46～58 肾、肝75～90 青霉素V 500mg po 3～4 1.0 35 75～80 肾、肝35～40 苯唑西林 1.0g po 0.5g ivgtt 11.7 43 0.5～1.0 30～33 90～94 肾、肝23～31 氨苄西林 1.0g im 12 1.0 30～50 17～29 肾、肝50～60 阿莫西林0.5g po 7.5 1.0 60 18 肾、肝60 哌拉西林 4.0g ivgtt 350 1.0～1.5 17～22 肾、肝70 头孢唑林 1.0g im 64 1.8～2.0 74～86 肾70～80 头孢氨苄0.5g po 16～18 1.0～1.5 90 10～15 肾70～90 头孢拉定0.5g po 16 1.0～1.5 90 6～10 肾80～90 头孢克洛0.5g po 12.4 0.8 50～93 25 肾、肝52～85 头孢丙烯0.5g po 10.5 1.3～1.8 89～95 36 肾60～80 头孢克肟0.2g po 2.6～2.9 3 40～52 70 肾16～21 头孢替安0.5g iv 51 0.72 肾60～80 头孢呋辛0.75g im 0.75g iv 27 50 1.1～1.4 30～40 肾90 头孢呋辛酯250mg po 4.1 1.2～1.6 36～52 肾32～48 头孢噻肟 1.0g im 1.0g iv 25 102 1.0 35～45 肾、肝60 头孢唑肟 1.0g iv 132 1.5～1.9 30 肾80 头孢曲松 1.0g im 1.0g iv 55 150 8 95 肾、肝40～60 头孢哌酮 1.0g im 1.0g iv 44 153 1.7 90 肾、肝20～30 头孢他啶 1.0g im 1.0g iv 37 60～83 1.7 10～17 肾75 头孢吡肟 2.0g iv 163 2.1 20 肾85 氨曲南 1.0g iv 125 1.8 27～51 肾60～70 亚胺培南0.5g ivgtt 40 1.0 13～21 肾60～75 美洛培南 1.0g ivgtt 49 1.0 2 肾80 庆大霉素40mg im 2～6 2～3 2 0 肾70 妥布霉素80mg im 3.7 2～3 0 肾84～93 奈替米星2mg/kg ivgtt 7 2.5 <3 肾 60～90 异帕米星200mg ivgtt 17.1 1.8 <3 肾 85 7.5mg/kg im 7.5mg/kg iv 21 38 1.9～ 2.3 0 肾85～98 链霉素0.5g im 5～20 2～3 0.5 20～40 肾53～90
?综述?利奈唑胺抗结核作用的研究及其最新进展 唐神结 肖和平 近年来，耐药结核病尤其是耐多药结核病（ｍｕｌｔｉ唱ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ＭＤＲ唱ＴＢ）和广泛耐药结核病（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｙｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ＸＤＲ唱ＴＢ）的流行与传播引起了全球学者的极大关注［１］。然而，由于缺乏有效的药物，耐药结核病的治疗问题一直困扰着广大结核病防治工作者［２］。利奈唑胺（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）为恶唑烷酮类抗菌药物，是继磺胺类和喹诺酮类后上市的又一类全新合成抗菌药物，该药以其独特的作用机制、良好的抗菌活性而备受关注。该药主要用于控制耐万古霉素革兰阳性球菌所引起的感染，最近研究显示，利奈唑胺具有良好的抗结核分枝杆菌（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ＭＴＢ）作用，对耐药菌株也显示了强大的抗菌活性，不少医师采用利奈唑胺治疗ＭＤＲ唱ＴＢ和ＸＤＲ唱ＴＢ取得了一定的临床效果，现总结介绍如下。 一、作用机制 利奈唑胺抗ＭＴＢ的作用机制为与核糖体５０Ｓ亚基结合，抑制ｍＲＮＡ与核糖体连接，阻止７０Ｓ起始复合物的形成，从而在翻译的早期阶段抑制细菌蛋白质合成。利奈唑胺作用的靶位点为２３ＳｒＲＮＡ、核糖体Ｌ４和 Ｌ２２、Ｅｒｍ唱３７甲基转移酶以及ｗｈｉＢ７调节蛋白等。由于该药独特的作用特点，故与其他的蛋白合成抑制剂间无交叉耐药发生。在体外也不易诱导细菌耐药性的产生［２唱５］。 二、体外抗菌作用 最新的研究结果表明，利奈唑胺具有较强的抗分枝杆菌作用，其抗ＭＴＢ的最低抑菌浓度（ＭＩＣ）值为０畅１２５～１ｍｇ／Ｌ，对敏感菌株和耐药菌株具有同等的抗菌活性，对快速增殖期和静止期菌群均有抗菌作用［６唱８］。Ａｌｃａｌá等［６］采用比例法和Ｅ唱ｔｅｓｔ法测定了１１７株敏感和耐药ＭＴＢ菌株对利奈唑胺的敏感性，结果发现，其抗敏感和耐药ＭＴＢ菌株的ＭＩＣ值为０畅１２５～１ｍｇ／Ｌ，ＭＩＣ５０为０畅５ｍｇ／Ｌ，ＭＩＣ９０为０畅５～１ｍｇ／Ｌ，显示了强大的杀菌活性。一些学者研究发现，利奈唑胺抗ＭＤＲ菌株的ＭＩＣ值为０畅１２５～８ｍｇ／Ｌ，ＭＩＣ５０为４ｍｇ／Ｌ，ＭＩＣ９０为８ｍｇ／Ｌ，推荐以ＭＩＣ值≤８ｍｇ／Ｌ作为其敏感性的分界点，２８６株ＭＤＲ唱ＴＢ菌株和９株ＸＤＲ唱ＴＢ菌株中仅２株（０畅７％）显示对利奈唑胺耐药［７，９］。Ｈｕａｎｇ等［１０］最近研究结果显示，利奈唑胺抗敏感菌株和ＭＤＲ菌株的ＭＩＣ值为０畅１２５～４ｍｇ／Ｌ，ＭＩＣ５０和ＭＩＣ９０均为０畅５ｍｇ／Ｌ，ＭＤＲ菌株中有些耐喹诺酮类和利福布汀。Ｔａｔｏ等［１１］也证实其利奈唑胺抗耐药（包括ＭＤＲ唱ＴＢ）菌株的ＭＩＣ值很低（０畅１２～０畅５ｍｇ／Ｌ）。以上研究表明利奈唑胺在体外具有极强的杀灭ＭＴＢ作用。防突变浓度（ｍｕｔａｎｔｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，ＭＰＣ）是一种新的微生物学评价参数，是指在抗菌药物治疗过程中严格限制选择出耐药突变菌株的能力，ＭＩＣ检测的是优势菌群对药物的敏感性，而ＭＰＣ则检测的是突变菌群对药物的敏感性，在选择药物时其血清和组织内的药物浓度应尽可能长时间地高于ＭＴＢ的ＭＰＣ。有研究显示，该药对ＭＴＢ菌株的ＭＰＣ５０、ＭＰＣ９０分别为０畅６、１畅２ｍｇ／Ｌ，而其药时曲线下面积（ＡＵＣ）很大，为１４０畅３ｍｇ?ｈ－１?Ｌ－１，表明该药选择出耐药突变菌株的可能性很小，即产生耐药的机会也很少［１２］。 三、体内抗菌作用 早期杀菌活性（ＥＢＡ）是指抗结核治疗最初几天患者痰液中ＭＴＢ浓度的下降速度以每天痰液中ｌｏｇ１０菌落形成单位（ｃｆｕ）／ｍｌ的下降表示。Ｄｉｅｔｚｅ等［１３］研究结果显示，利奈唑胺的ＥＢＡ（即治疗０～２ｄ）（０畅１８～０畅２６ｌｏｇ１０ｃｆｕ?ｍｌ－１?ｄ－１）低于异烟肼（０畅６７ｌｏｇ１０ｃｆｕ?ｍｌ－１?ｄ－１），延迟ＥＢＡ（治疗第２～７天）也较弱（０畅０４～０畅０９ｌｏｇ１０ｃｆｕ?ｍｌ－１?ｄ－１）。目前缺乏系统性利奈唑胺体内抗菌作用的研究资料。 基金项目：上海市传染病公共卫生重点学科建设（０８ＧＷＺＸ０１０４） 作者单位：２００４３３ 同济大学附属上海市肺科医院上海市结核（肺）重点实验室 通讯作者：肖和平，Ｅｍａｉｌ：ｘｉａｏｈｅｐｉｎｇ＿ｓａｒｓ＠１６３．ｃｏｍ
眼部药物代谢动力学的研究 摘要：药代动力学研究在药品研发及评价过程中具有重要作用。本文对眼用制剂的药代动力学研究的进行了探讨。本文介绍了眼的药物代谢途径及其特点，眼部药代动力学样本采集以及常见的分析方法。通过药代动力学的研究可以了解药物在体内的代谢特征，指导临床用药的给药剂量、间隔、途径等，保证药物疗效，减少毒副作用。 关键词：眼；药代动力学；分析方法 对药品研发人员、技术审评人员以及临床医师来说, 人体药代动力学研究所提供的信息是非常重要的, 有时甚至是其他研究所无法替代的。通过眼部药代动力学的研究，学者们可以获得药物在眼部代谢的浓度一时间曲线，了解药物在眼内的代谢特征，对于药物剂型设计、给药方案、治疗监测等起着重要的作用。但是眼具有特殊屏障作用, 眼用制剂的药代动力学过程不同于系统给药的过程, 那么其药代动力学的特点及一般过程如何? 其意义何在? 常用的分析方法用哪些？另外，现有眼科局部给药的突破点在于,如何通过改进药物剂型和给药方式保证病人良好的依从性和药物应用的便捷性, 安全性。因此,对眼局部的药物代谢动力学加以了解和考察,能够更好的针对不同的疾病选择不同的给药方式和药物剂型, 对于临床诊治及用药安全具有重要的指导意义。同时，眼部给药系统研究的兴起也要求有方便、准确、安全、有效的检测方法来进行说明和验证。 1 眼的药物代谢途径及其特点 1.1 药物在眼球表面的流失 在眼局部应用滴眼剂时, 由于泪液在眼表的涂布,流动和循环使药物在接触眼表时即发生了流失。泪液在眼表的更新速度仅为1μl/min,相对多量的滴眼剂可在数分钟之内随着泪液的循环快速流入鼻泪管发生排泄[1]。由此可见,滴眼剂药物的全身吸收不仅在结膜囊的局部毛细血管中进行,同时也存在于滴眼剂流入鼻腔从而进入全身的情况。因此, 大多数以局部滴眼剂方式给药的小分子量药物在数分钟内即会进入全身循环,从而导致其在眼表的生物利用度仅在5%甚至更少。全身循环中的吸收降低了药物在眼表的有效浓集, 因此,通过应用固体药物
文献饱览 万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁的比较 时间：2015-04-30 16:54:25 来源：丁香园 作者：风影相随 葡萄球菌是人类最早认识的病源微生物之一。1880 年，苏格兰外科医生Ogston 从临床脓汁标本中分离出了葡萄球菌，根据其在显微镜下的形态将其形象地命名为葡萄球菌 （Staphylo 在希腊语中意为一串葡萄）。后来，将产生金黄色脂色素和血浆凝固酶的葡萄 球菌称为金黄色葡萄球菌（简称金葡菌）。长期以来金葡菌始终是导致各类临床感染常见的 病原菌，其分离率在许多类型的临床感染病原菌中位居前列，是对人类威胁最大的病原菌之。 MRSA （耐甲氧西林金葡菌）是金葡菌中耐药性最强的一部分，万古霉素及其同类药物是 目前治疗金葡菌感染，特别是MRSA 感染仅有的几种有效的抗生素，那我们今天就从万 古霉素开始说起。 一、万古霉素 是微生物发酵产生的天然抗生素，是第一个临床应用的糖肽类抗生素，也是糖肽类抗生素的代表药物。有50 年临床应用经验，是治疗MRSA/MRCNS （耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌）感染的一线用药，耐药菌株少，全球耐药监测球菌敏感率高达98% （也有文献报道 99% ）。
对绝大多数革兰阳性菌有很好的体外抗菌活性，原型经肾脏排泄，体内几乎不代谢，血清蛋 白结合率55%，半衰期短。吸收后能迅速分布到各个组织，但在胆汁中含量低，不易穿透 血脑屏障，但在有脑炎时容易渗入炎性部位。 适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）及其他细菌所致的感染。万古霉素是作为导 管相关感染经验性治疗的首选药物。口服仅用于难辨艰难梭菌引起的伪膜性肠炎。成人1次0 . 5g，每6小时1次，每日量不可超过4g。 单独给药主要用于葡萄球菌（包括耐青霉素和耐新青霉素株）、难辨梭状芽胞杆菌等所致的 系统感染和肠道感染，如心内膜炎、败血症、伪膜性肠炎等。 泰能联合万古霉素鞘内给药治疗严重颅内感染一一有明确的疗效；头孢硫脒与万古霉素联 合应用时金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌的体外抗菌效应明显加强，MIC 明显 降低；丹参酮与万古霉素联合使用具有相加作用，丹参酮对MRSA 有抑制作用等。 万古霉素主要不良反应为耳毒性、肾毒性较大，这两者主要是早前生产的不纯的万古霉素产 生的副反应，这些副反应在50 年代中期进行的万古霉素临床试验中显得尤其严重。 然而在后来的试验中，由于采用的更纯净的万古霉素，肾毒性的发生率变得很低。实际上万 古霉素的肾毒性实际上是被高估了，多数危重患者应用万古霉素期间发生的肾功能障碍绝大 多数与重症感染及感染性休克液体复苏不足有关，与万古霉素肾毒性无关，近年来这个问题 已经被反复提及。 此外，万古霉素静滴速度过快可引起红人综合征”。静脉给药时，万古霉素必须在溶剂稀 释的条件下缓慢给药，最短给药时间为60 分钟（一次总给药量大于500mg 时最大给 药速度小于10 mg/mi n ）。 这是因为静脉给药时局部疼痛和血栓静脉炎的发生率很高，以及为了避免一些输液反应如红 人综合症（或称红脖综合症）的发生。红人综合症通常发生在开始输液后4-10 分钟，或刚刚输液完成后，通常表现为面部，颈部以及上肢躯干部潮红或者有红色皮疹产生。
利奈唑胺在大鼠血液、脑组织及脑脊液中的药代动力学研究 摘要：目的：研究利奈唑胺在大鼠血液、脑组织及脑脊液中的药代动力学特性。方法：选用清洁型SD大鼠65只，采用利奈唑胺（53 mg/kg）单次注射大鼠尾静脉后，针对大鼠不同时间点相应脑脊液、脑组织及血当中相应利奈唑胺药物浓度，采用高效液相色谱法实施测定，并就其药代动力学参数给与计算。结果：注射（0～18）h后，利奈唑胺在大鼠脑组织峰浓度为5.10 μg/ml，血的峰浓度为31.38 μg/m l，脑脊液则为23.96 μg/ml；血的消除半衰期时间为2.66 h，脑组织为2.41 h，脑脊液为1.98 h；血、脑组织及脑脊液在药物浓度-时间曲线下面积则为134.54 h?g/ml、28.22 h?g/ml和136.42 h?g/ml。结论：利奈唑胺能在脑脊液较好进入，实现其抑菌效果的有效发挥，其在组织穿透性及药代动力学特征方面均较好。 关键词：利奈唑胺；大鼠；药代动力学 中图分类号：R969.1 文献标识码：A 文章编号： 1006-8937（2016）12-0072-02 利奈唑胺作为一种抗菌性药物，其实属为砥唑烷酮类，经结合于核糖体50S亚基，对核糖体和mRNA之间连接给与抑制，且对70S起始复合物相应形成进行阻止，进而对细菌
蛋白质相应合成予以抑制，就利奈唑胺而言，此种在结构及作用机制方面较为独特药物，其往往和其它抗菌药物在交叉耐药方面不易发生具有决定性。 1 资料与方法 1.1 一般资料 本次研究所选用试药分别为利奈唑胺对照品（甲醇和乙腈）；仪器为微量进样器、TG16-WS台式高速、WD-9415型超声清洗器、SIL-20A自动进样器及CTO-10ASUP柱温箱等。所选用实验动物为65只雄性SD大鼠，平均体重为（200±14）g。所选取65只大鼠依据随机方式划分为13组，且对自身对照实验设计予以运用，采用利奈唑胺就实验动物单次尾静脉注射，而后就脑组织、脑脊液及静脉血分别予以采集，以此就利奈唑胺在具体的脑组织、脑脊液及血方面相应动力学过程予以对照研究。 1.2 方法 对照品利奈唑胺的配制：采用浓度为乙醇，就浓度为7.4 mg/ml利奈唑胺溶液给与配制，依据剂量53 mg/kg，注射于大鼠尾静脉，分别与注射后30 min、1 h、2 h、……19 h，分别选取一小组大鼠，各为5只，并获取大鼠的脑组织、血浆及脑脊液。于直视下，且采用微量进样器，实施硬脊膜穿刺，采用脑脊液法对脑脊液实施抽取操作，当采用水合氯醛对大鼠实施麻醉后，将头颅固定，且将背毛剪去，且在两耳根相
利奈唑胺注射液 【适应症】 1、万古霉素耐药的屎肠球菌引起的感染，包括伴发的菌血症。 2、院内获得性肺炎，复杂性皮肤和皮肤软组织感染，非复杂性皮肤和皮肤软组织感染，社区获得性肺炎，由肺炎链球菌(包括对多药耐药的菌株[MDRSP]*)引起的社区获得性肺炎，包括伴发的菌血症，或由金黄色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌株)引起的社区获得性肺炎。 【用法用量】 本品治疗感染的推荐剂量见表1。 表1．利奈唑胺推荐剂量 【不良反应】 上市后的经验 利奈唑胺上市后的临床应用中，有骨髓抑制报道(包括贫血、白细胞减少、全血细胞减少和血小板减少)(参见警告)。曾有周围神经病和视神经病变有时进展至失明的报道。应用利奈唑胺过程中，有乳酸性酸中毒的报道。虽然上述报道主要出现在应用利奈唑胺超过推荐的最长应用时间(28天)的患者中，但在用药时间较短的患者中也有报道。 利奈唑胺合用5-羟色胺类药物，包括抗抑郁药物如:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI
s)的患者中，有5-羟色胺综合征的报告(见注意事项)。在利奈唑胺应用的过程中有惊厥的报道(见注意事项)。过敏性反应、血管性水肿、描述为Stevens Johnson综合征的皮肤水疱也有报道。这些不良事件可能由于其严重性、报告的频度、与利奈唑胺可能的相关性，或同时伴有以上多种因素而被列出。由于上述事件为自发性报告，无法知晓其来源于多人样本的患者人群，故不能对其发生率进行估计，也不能准确地判定其与用药的因果关系。 【禁忌】 本品禁用于已知对利奈唑胺或本品其他成分过敏的患者。 单胺氧化酶抑制剂 正在使用任何能抑制单胺氧化酶A或B的药物(如：苯乙肼、异卡波肼)的患者，或两周内曾经使用过这类药物的患者不应使用利奈唑胺。 引起血压升高的潜在相互作用 与5-羟色胺类药物潜在的相互作用 【注意事项】 警告 在应用利奈唑胺的患者中有出现骨髓抑制的报道(包括贫血、白细胞减少、全血细胞减少和血小板减少症)。对发生骨髓抑制或骨髓抑制发生恶化的患者应考虑停用利奈唑胺治疗。 利奈唑胺未被批准且不应用于治疗导管相关血流感染或插管部位感染的患者。 利奈唑胺对革兰阴性病原体没有临床疗效，不适用于治疗革兰阴性菌感染。如确诊或疑诊合并革兰阴性菌病原体感染，立即开始针对性的抗革兰阴性菌治疗 ·一般注意事项 乳酸性酸中毒 应用利奈唑胺过程中，有乳酸性酸中毒的报道。在报道的病例中，病人反复出现恶心和呕吐。患者在接受利奈唑胺时，如发生反复恶心或呕吐、有原因不明的酸中毒或低碳酸血症，需要立即进行临床检查。 5-羟色胺综合征 利奈唑胺合用5-羟色胺类药物，包括抗抑郁药，如：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，患者中有关于5-羟色胺综合征的自发性报告。
第２８卷第１期 ２０１９年３月 淮海工学院学报（自然科学版） Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｕａｉｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｎａｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ） Ｖｏｌ．２８ Ｎｏ．１ Ｍａｒ．２０１９ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－６６８５．２０１９．０１．０１５ 利奈唑胺合成新进展＊? 吴煜然１ａ，任抒婷１ａ，刘书豪１ａ，王有宪１ａ，王 蕾１ａ，刘玮炜１ａ，ｂ，２ （１．淮海工学院ａ．药学院；ｂ．江苏省海洋药物活性分子筛选重点实验室，江苏连云港 ２２２００５； ２．江苏省海洋资源开发研究院，江苏连云港 ２２２００５） 摘 要：利奈唑胺是第一个人工合成的噁唑烷酮类抗生素，主要用于治疗革兰氏阳性球菌引起的感染．利奈唑胺独特的作用部位和作用方式使其不易与其他抗菌药发生交叉耐药，具有良好的治疗效果，在临床上得到广泛应用．综述了近５年利奈唑胺的合成方法，并对各种方法进行了分析比较．关键词：利奈唑胺；合成方法；噁唑烷酮 中图分类号：ＴＱ４６５ 文献标识码：Ａ 文章编号：１６７２－６６８５（２０１９）０１－００６４－０４ Ｎｅｗ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ＬｉｎｅｚｏｌｉｄＷＵ Ｙｕｒａｎ１ａ，ＲＥＮ Ｓｈｕｔｉｎｇ１ａ，ＬＩＵ Ｓｈｕｈａｏ１ａ，ＷＡＮＧ Ｙｏｕｘｉａｎ１ａ，ＷＡＮＧ Ｌｅｉ １ａ，ＬＩＵ Ｗｅｉｗｅｉ １ａ，ｂ，２（１．ａ．Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ；ｂ．Ｊｉａｎｇｓｕ Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｍａｒｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ， Ｈｕａｉｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ ２２２００５，Ｃｈｉｎａ； ２．Ｊｉａｎｇｓｕ Ｍａｒｉｎｅ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ ２２２００５，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ ｉｓ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ，ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｍａｉｎｌｙ ｕｓｅｄ ｔｏ ｔｒｅａｔ ｉｎ－ｆｅｃｔｉｏｎ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ Ｇｒａｍ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂａｃｔｅｒｉａ．Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ ｉｓ ｎｏｔ ｅａｓｙ ｔｏ ｃｒｏｓｓ－ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｗｉｔｈ ｏｔｈｅｒ ａｎｔｉ－ｂｉｏｔｉｃｓ ｂｅｃａｕｓｅ ｏｆ ｉｔｓ ｕｎｉｑｕｅ ｓｉｔｅ ａｎｄ ｍｏｄｅ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ．Ｉｔ ｈａｓ ｇｏｏｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ａｎｄ ｈａｓ ｂｅｅｎｗｉｄｅｌｙ ｕｓｅｄ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ，ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｆｉｖｅ ｙｅａｒｓ ｗｅｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ，ａｎｄ ｔｈｅ ｖａｒｉｏｕｓ ｍｅｔｈｏｄｓ ｗｅｒｅ ａｎａｌｙｚｅｄ ａｎｄ ｃｏｍｐａｒｅｄ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｍｅｔｈｏｄｓ；ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ 利奈唑胺（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ），化学名为（Ｓ）－Ｎ－［［３－［３－氟－４－（４－吗啉基）苯基］－２－氧代－５－噁唑烷基］甲基］－乙酰胺，２０００年获得美国ＦＤＡ批准上市，是第一个化学全合成的应用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药，主要用于治疗由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（ＭＲＳＡ）以及耐万古霉素肠球菌（ＶＲＥ）引起的感染［１－２］．与其他药物不同，利奈唑胺具有独特的作用机制，它不影响肽基转移酶活性，只作用于翻译系统的起始阶段，抑制ｍＲＮＡ与核糖体连接，阻止７０Ｓ起始复合物的形成，从而抑制细菌蛋白质的合成［３－４］．因其独特的作用位点和作用方式，利奈唑胺不易与其他抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，同时在体外也不易诱导细菌耐药性的产生，对革兰氏阳性球菌有着很好的抑菌活性，是一种极具临床应用价值的新型抗菌药［５－６］．噁唑烷酮母核的构建是利奈唑胺（结构式见图１）合成中的关键步骤，可通过异氰酸酯与环氧乙烷反应，或酰胺与卤代醇的取代成环反应合成，也可直接引入该噁唑酮结构［７－８］．本文介绍了近５年利奈唑胺合成的进展，并比较了各种合成方法，以便为利奈唑胺的制备寻找一条更适合工业化生产的合成路线． ＊收稿日期：２０１９－０２－０４；修订日期：２０１９－０２－２７ 基金项目：江苏省高校优势学科建设工程资助项目；江苏省研究生科研与实践创新计划项目（ＫＹＣＸ１８－２５８０，ＫＹＣＸ１８－２５８８）；江苏省海洋生物技术重点实验室开放课题（ＨＳ２０１４００７）；国家海洋公益性行业科研专项（２０１５０５０２３）；连云港市“５２１工程”资助项目 （ＬＹＧ５２１０５－２０１８０２３） 作者简介：吴煜然（１９９６－），女，江苏泰州人，淮海工学院药学院硕士研究生，主要从事有机合成方面的研究，（Ｅ－ｍａｉｌ）２５４１９７３５６０＠ｑｑ．ｃｏｍ．通讯作者：刘玮炜（１９６５－），女，江苏滨海人，淮海工学院药学院教授，博士，主要从事有机合成方面的研究，（Ｅ－ｍａｉｌ）ｌｉｕｗｅｉｗｅｉ２５５＠１６３．ｃｏｍ．
临床上用于治疗葡萄球菌（MRS）感染的药物并没有像青霉素类的抗生素那么繁多，公认的也就那几种，他们的不同： 1、万古霉素，国内有很多仿制品，但是一开始还是美国礼来公司的稳可信一直广泛被应用，属于糖肽类，0.5g一支。 全球上市也有50多年了，在起初的20多年，由于提纯工艺不是很先进，但是纯度不够，所以疗效和肾毒性很不好，应用很少。到了上世纪80年代，层析纯化的工艺是纯度达到95以上，稳可信在一直都在日本生产，纯天然原料，副反应和肾毒性也极少发生，即使影响肾功能，也是可逆性的，调整剂量也是可以放心使用的。 所以在近十几年万古霉素被公认为治疗金黄色葡萄球菌（MRSA）的一线药物，目前为止全球耐药株只有9珠。全球耐药监测球菌敏感率高达98%（也有文献报道99%），主要原因是三重杀菌机制。 2、辉瑞的斯沃，也就是利奈唑胺注射液，是人工合成的唑烷酮类抗生素，2000年在USA上市，2008年在中国上市，2011进入国家医保。 客观说，在对付MRS球菌方面的确要比稳可信厉害，但是正是因为太厉害了，在用药数天后，容易造成菌群紊乱，使与其合并使用的抗阴性菌药物失效，往往临床疗效不满意，甚至病人死亡率升高。这个在美国FDA早有警告。 2007年3月16日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布关于利奈唑胺 （ linezolid,商品名：Zyvox）的安全性警告，警告称通过临床研究发现了该药新的安全性信息。 在此临床研究中，以导管相关性血流感染的病人为研究对象，利奈唑胺分别与万古霉素、苯唑西林、双氯西林进行了对比研究，结果显示：与试验中所有对比抗生素比较，使用利奈唑胺有更高的死亡率，并且死亡率与病人感染的菌型有关。单独感染革兰氏阳性菌的病人在对比试验中死亡率没有明显差异，而对于感染革兰氏阴性菌、同时感染革兰氏阳阴性菌的病人和未感染病菌的研究对象而言，使用利奈唑胺有更高的死亡率。 因此FDA建议，医生和其他医护人员在打算使用利奈唑胺的时候应该考虑上述试验研究发现的新的安全性信息，并提醒医生和其他医护人员注意。因此，在美国利奈唑胺没有被批准用于导管相关性血流感染、导管接触部位感染。 更可怕的是全球都在报告利奈唑胺的耐药菌株，目前为止，不下几百株。国内也有不少报道。浙江省在2010年就有一例报道。原因是杀菌机制的单一和人工化学合成。只能作用于细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位。 目前主要用于MRSA感染的病人万古霉素的替代治疗。如耐万古霉素的屎肠
随着抗菌药物的广泛使用，多重耐药革兰阳性菌感染已成为临床棘手问题[1]。糖肽类抗生素曾被认为是治疗革兰阳性菌的最后一道防线，然而由于其严重的耳肾毒性和较差的组织穿透率，再加上近年来其对部分球菌的敏感性有所降低，使糖肽类的使用受到限制。口恶唑烷酮类新药利奈唑胺（linezolid）安全性高，不良反应较糖肽类轻微，主要作用于翻译的起始阶段，与细菌核糖体50S亚单位结合，阻止70S复合物的形成，从而抑制细菌蛋白的合成。由于作用机理不同，利奈唑胺不易与其他抗菌药物发生交叉耐药性。体内外研究证实该药对葡萄球菌属、链球菌属、肠球菌属等革兰阳性菌，包括多重耐药菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、多重耐药肺炎链球菌（DRSP）和耐万古霉素肠球菌（VRE）具有很强的抗菌活性，与糖肽类作用相仿或更优[2]。近年还发现利奈唑胺对多耐药的结核分枝杆菌也有良好的抗菌活性[3]。本文主要对利奈唑胺的群体药代/药效动力学（population pharmacokinetics/pharmacodynamics, PPK/ PPD）研究方法及结论进行综述。 1 PPK/PPD基本概念和原理 1.1 PPK/PPD 传统药动学（pharmacokinetics, PK）和药效学（pharmacodynamics, PD）的研究对象常为相对均一的健康受试者。然而，临床患者在年龄、体重、肝肾功能、基础疾病及合并用药等方面均存在很大差别，其PK、PD值均可能有较大变异，给药方案常需个体化，不能仅根据传统PK参数制定。PPK/PPD是将经典PK、PD或PK/PD链式模型和统计学模型相结合，分析PK/PD特性中存在的变异性，研究药物体内过程的群体规律、PK/PD参数的统计分布及其影响因素。PPK/PPD只需零散的血药浓度数据，易于被患者接受，是新药研究和治疗药物监测（TDM）的有力工具。美国食品药品监督管理局（FDA）在药物开发指南中明确提出，2000年以后的新药申请必须报告PPK 参数。PPK/PPD研究的目的是建立数学模型以预测不同个体的PK/PD参数，从而实现个体化给药，研究的关键是实验设计，包括数据收集（准确性和完整性）和样本采集（病例数和采样点）等。研究总病例数一般不应少于100例，达50例时可进行初步分析，考查的固定效应参数越多，所需病例数越大，个体取样点多则病例数可相应减少。 1.2 群体典型值 指描述药物在典型病人身上的处置情况，具有代表性，能表征群体或某一亚群特性的药物代谢动力学参数，常以参数的平均值（也叫群体值）表示。 1.3 固定效应 又称确定性变异，指年龄、体重、身高、体表面 利奈唑胺群体药代/药效动力学研究进展 张 雷，刘又宁 （解放军总医院呼吸内科，北京 100853） [摘要] 利奈唑胺属于新型口恶唑烷酮类药物，对于耐药革兰阳性球菌引起的社区、院内感染均有良好的临床疗效和安全性。本文综述了非线性混合效应模型法在群体药代/药效动力学研究中的作用及其在利奈唑胺研究的应用进展。 [关键词] 利奈唑胺；革兰阳性球菌；群体药代动力学 [中图分类号]R978.1[文献标识码]A[文章编号]1672–8157(2011)05–0315–04 Advance of population pharmacokinetics/pharmacodynamics on linezolid research ZHANG Lei, LIU You-ning ( Department of Respiratory Diseases, PLA General Hospital, Beijing 100853, China ) [ABSTRACT] Linezolid, a new drug of oxazolidinone, has satisfying clinical efficacy and safety on community-acquired or hospital-acquired infection resulting from gram-positive cocci. We reviewed the priority of nonlinear mixed-effects modeling for analysis of population pharmacokinetics/ pharmacodynamics, and the present advances of population pharmacokinetics/ pharmacodynamics on linezolid research. [KEY WORDS] Linezolid; Gram-positive cocci; Population pharmacokinetics [作者简介] 张雷，男，主治医师，研究方向：肺部感染及抗生素耐 药。 E-mail：sunray168@https://www.doczj.com/doc/d612318649.html,
万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁与利奈唑胺的比较 编者按： 我科临床药师参与查房过程中发现多例患者应用万古霉素过程中出现肾功损害，以致患者治疗过程中断，临床治疗过程中药学选择出现困扰，针对此问题查阅相关文献，对常用治疗革兰氏阳性球菌感染抗菌药物分析比较如下： 万古霉素：是微生物发酵产生的天然抗生素，是第一个临床应用的糖肽类抗生素,也是糖肽类抗生素的代表药物，有50年临床应用经验,是治疗MRSA/MRCNS (耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌)感染的一线用药，迄今国内未发现对万古霉素耐药的葡萄球菌。 1.抗菌谱：对绝大多数革兰阳性菌有很好的体外抗菌活性，包括：葡萄球菌属，链球菌属，肠球菌属；革兰阳性杆菌：棒状杆菌；厌氧菌，艰难梭菌；对革兰阴性菌没有活性。对凝固酶阴性葡萄球菌和厌氧菌的作用比替考拉宁强。 2.药代：原型经肾脏排泄，体内几乎不代谢，血清蛋白结合率55%，半衰期短4-6h。吸收后能迅速分布到各个组织，但在胆汁中含量低，不易穿透血脑屏障，但在有脑炎时容易渗入炎性部位。 3.适应症：适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)及其他细菌所致的感染。万古霉素是作为导管相关感染经验性治疗的首选药物。口服仅用于难辨艰难梭菌引起的伪膜性肠炎。成人1次0．5g，每6小时1次，（每日量不可超过4g）。 单独给药：主要用于葡萄球菌（包括耐青霉素和耐新青霉素株）、难辨梭状芽胞杆菌等所致的系统感染和肠道感染，如心内膜炎、败血症、伪膜性肠炎等。 联合用药：泰能联合万古霉素鞘内给药治疗严重颅内感染——有明确的疗效；头孢硫脒与万古霉素联合应用时金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌的体外抗菌效应明显加强，MIC明显降低；丹参酮与万古霉素联合使用具有相加作用，丹参酮对MRSA有抑制作用等。 4.不良反应： 1）与输注速率相关的不良反应：<30分，荨麻疹，面部潮红、红斑、低血症、心动过速以及红人综合症 2）耳毒性（血药浓度>80ug/ml）：耳鸣、眩晕、高频听力丧失、会话听力下降、头痛、眼球震颤、平衡与共济失调；常用方案未见血浓>80ug/ml，故耳毒性罕见 3）肾毒性（谷浓度>15ug/ml）：肾损害发生率增高，但评价肾损害时需考虑低血症及其它药物引起的肾毒性，为可逆性，通常为一过性增高血清肌酐值，与氨基糖苷肾毒性相比，稳可信肾毒性潜在可能性较低。 5.用法：药品口服不吸收，静滴时必须先用注射用水溶解，滴注时间不得少于1小时。静滴过快有皮肤反应，浓度过高可致血栓性静脉炎；肌注可致剧烈疼痛，故不可肌注； 去甲万古霉素：为去甲基的万古霉素，与万古霉素的抗菌谱，药理，药代动力学及不良反应都比较相似。但副作用如耳毒性，肾毒性要较万古霉素轻，发生红人综合症的几率也较万古霉素低，缓慢静滴，不能肌注。
利奈唑胺葡萄糖注射液项目 策划方案 规划设计/投资分析/产业运营
摘要 利奈唑胺葡萄糖注射液是一类人工合成的噁唑烷酮类抗菌药，作用于细菌的50S核糖体亚单位。与其他抗菌药不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性而只是作用于翻译系统的起始阶段，通过抑制mRNA与核糖体连接、阻止70S起始复合物的形成，最终产生抑制细菌蛋白质合成的作用。 该利奈唑胺葡萄糖注射液项目计划总投资3173.93万元，其中：固定资产投资2293.10万元，占项目总投资的72.25%；流动资金880.83万元，占项目总投资的27.75%。 本期项目达产年营业收入7400.00万元，总成本费用5801.49万元，税金及附加62.90万元，利润总额1598.51万元，利税总额1881.89万元，税后净利润1198.88万元，达产年纳税总额683.01万元；达产年投资利润率50.36%，投资利税率59.29%，投资回报率37.77%，全部投资回收期4.15年，提供就业职位129个。
利奈唑胺葡萄糖注射液项目策划方案目录 第一章项目概论 一、项目名称及建设性质 二、项目承办单位 三、战略合作单位 四、项目提出的理由 五、项目选址及用地综述 六、土建工程建设指标 七、设备购置 八、产品规划方案 九、原材料供应 十、项目能耗分析 十一、环境保护 十二、项目建设符合性 十三、项目进度规划 十四、投资估算及经济效益分析 十五、报告说明 十六、项目评价 十七、主要经济指标
第二章项目建设背景 一、项目承办单位背景分析 二、产业政策及发展规划 三、鼓励中小企业发展 四、宏观经济形势分析 五、区域经济发展概况 六、项目必要性分析 第三章项目规划方案 一、产品规划 二、建设规模 第四章项目选址方案 一、项目选址原则 二、项目选址 三、建设条件分析 四、用地控制指标 五、用地总体要求 六、节约用地措施 七、总图布置方案 八、运输组成 九、选址综合评价
时间依耐型抗菌药物利奈唑胺给药方案的理解 一、给药方案理解 1.≥12岁及成人0.6g.q12h静滴 2.新生儿-11岁儿童10mg/kd/d q8h静滴 3.静滴=口服 理解：在有限的临床经验中，6例儿童患者中的5例(83％)，利奈唑胺对其所感染的革兰阳性病原体的最低抑菌浓度MIC为4μg／mL，经利奈唑胺治疗获得临床痊愈。与成人相比，儿童患者间利奈唑胺的清除率和全身药物暴露量(AUC)表现出更大的个体间差异。对未获得最佳临床疗效的儿童患者，尤其对于利奈唑胺最低抑菌浓度为4μg／mL的病原体，在评价临床疗效时，应考虑到患儿较低的全身药物暴露量、感染的部位及其严重程度以及其基础疾病(参见药代动力学-特殊人群、儿童和用法用量)。 由上图利奈唑胺药物代谢曲线可知12hn内，C血药≥4μg／mL，故成人应用q12h给药。新生儿-11岁儿童药物消除速率加快，故建议q8h给药。 二、品种优势 1.药物结构小，组织分布广，利奈唑胺组织穿透性好，尤其在肺泡衬液内药物浓度高。对革兰阳性球菌包括MRSA感染的疗效和安全性良好，推荐用于各种MRSA所致感染性疾病的治疗，包括：SSTI、肺炎、骨关节感染和中枢神经系统感染见下表：
2.能透过BBB 3.副作用相对少 4.不经肝药酶代谢，相互作用少 5.相对糖肽类抗菌药物更稳定、抗MRSA作用更强 6.不易于其他药物产生交叉耐药性 5.抗菌谱更广，见下表 三、药动学参数 1.吸收F100% 不受食物影响Tmax1-2h 2.分布Vd40-50L Vss0.6L/kg BPB31% 非浓度依耐性AB 3.代谢不经肝药酶代谢氧化开环，代谢成两种酸性代谢产物 4.排泄主要以酸性代谢物A/B形式尿液排泄，其中原型排泄占30%，肾小管重吸收比例大 四、主要ADE、禁忌及劣势 1.价格昂贵453元/瓶06g 300ml/瓶 2.ADE 腹泻、头痛、恶心