抗生素研究领域的最新进展
王晓晨编译
（中国药科大学药学院，南京 210009）
摘要：对抗生素高水平耐药病原菌的出现、有限的抗生素种类、针对不同细菌性感染的抗生素药物的临床可得性差异、以及制药行业对新抗感染药物研发投入的减少等因素都对抗生素领域的发展构成了威胁。长期以来，由于缺乏其他替代药物，万古霉素一直是对付耐药革兰阳性球菌感染特别耐甲氧西林金葡菌感染的主要抗生素，该品具有良好的安全性，不易产生耐药性。然而，在治疗许多严重感染时，万古霉素的安全性和有效性已受到置疑。临床研究结果显示，5种新型抗生素在安全性和疗效上不逊于万古霉素。而且针对革兰阴性耐药菌感染的新型碳青霉烯类抗生素和某些其他抗菌药物也即将上市。现就这些新型抗生素的安全性及其对细菌性耐药病原菌的抗菌活性进行综述。
关键词：β-内酰胺；糖肽；酯肽
中图分类号：R978.1 文献标识码：A 文章编号：1001-8751(2009)05-0205-06
甲氧西林被发现具有抗青霉素耐药菌活性，并于1960年开发上市。随后，于20世纪70年代和80年代后期先后在欧洲和美国发现了耐甲氧西林葡萄球菌。近年来，抗生素领域的发展受到了3种不利因素综合作用的制约。其一，近20年来，愈来愈多的证据显示几种重要的病原菌都出现高水平耐药性，其中包括耐万古霉素肠球菌(VRE)、耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、万古霉素中介/耐药金葡菌(VISA/ VRSA)、以及多药耐药(MDR)铜绿假单胞菌；其二，临床可用的抗生素种类及其有限，而且针对各种细菌性感染的抗菌药物的临床可得性存在差异；其三，1985年以来，致力于研发新型抗感染药物的医药公司数量在不断减少。
在美国的社区医院，对青霉素高度或中度耐药的肺炎球菌比率估计达50％。与此雷同，50％的金葡菌临床分离株对甲氧西林表现出耐药，30％的肠球菌为万古霉素耐药菌。对于流行率不断增加的多药耐药鲍氏不动杆菌目前并没有十分有效的抗菌药物。另外，医院重症监护病房(ICU)患者感染的肠球菌中，超过25％对万古霉素和其他抗生素表现出耐药。在不同的铜绿假单胞菌中，20％对喹诺酮类药物表现出耐药，15％耐受亚胺培南。而且万古霉素中度耐药金葡菌(VISA)和万古霉素完全耐药金葡菌(VRSA)的流行率也呈上升趋势。
除了各种病原菌对抗生素的耐药水平不断升高外，却鲜有新的抗生素药物被研发出来，这可能是因为此项投入能够获得的回报不够丰厚。20世纪30年代和40年代，有4类新型抗生素先后上市，包括磺胺类、β-内酰胺类、氨基糖苷类和氯霉素。20世纪50年代和60年代，又有6类抗生素被开发出来并获准上市，其中包括四环素、大环内酯类、糖肽类、利福霉素类、喹喏酮类和甲氧苄啶。但是，从1970年到20世纪90年代末，没有新的抗生素药物获得批准。2000年以来，只有几类新型抗生素被批准治疗革兰阳性菌所致感染，包括 唑烷酮类(利奈唑胺)、环脂肽类(达托霉素)和甘氨酰环素类(替加环素)。由于研发新型抗生素需要高投入，具有高风险，而且相关的动物试验和体外研究相当耗时，故制药公司对于研发此类药物失去兴趣。
抗生素耐药水平的不断升高、药物研发项目的缩减、从事抗生素研发药业公司的日渐减少等问题均可能导致细菌感染得不到有效控制，从而给公共健康带来巨大威胁。因此，抗生素的研发势在必行，原因如下：(1) 出现了对新型抗生素耐药的菌种；β-内酰胺类抗生素原本可以有效治疗铜绿假单胞菌感染，但是由于该菌可以产生能将β-内酰胺类排出细胞外的外排泵，故对该类药物的敏感性降低。(2) 临床用抗生素存在不耐受和安全性问题，比如利奈唑胺就可能使出血风险增大。(3) 现在常用的抗生素治疗方案不太适用于门诊患者，使得患者住院时间延长，消费增加，而且接触院内感染源的机会也相应增加。
目前急需开发对耐药病原菌感染有效的新型抗菌药物。此外，新药研发必须与严重感染的控制、
现有及新型抗生素药物的合理应用同时进行。
1 万古霉素的局限性
万古霉素的临床应用已经有50多年了，是治疗各种感染的主要药品之一，如万古霉素对心内膜炎、肺炎和创口感染的治愈率分别为63％、57％和90％。但是，万古霉素治疗的临床失败率呈现增长趋势。某项研究对感染性心内膜炎患者的万古霉素治疗数据进行了分析，结果发现感染了甲氧西林敏感性金葡菌(MSSA)患者的治疗失败率为42%。鉴于此，专家推荐将万古霉素与其他抗生素联用以获得最佳疗效。
Small等对以静脉滴注万古霉素为主要治疗方案的13例金葡菌性心内膜炎患者进行了回顾性研究，发现其中5例患者出现复发或并发其他临床症状。比较万古霉素和萘夫西林对分离自MSSA所致心内膜炎病例的10株临床分离株的时间-杀菌曲线后发现，万古霉素的杀菌活性不及萘夫西林，而且二者的失败率分别为38％和1.4％。
萘夫西林对MSSA所致菌血症的疗效也优于万古霉素。在某项研究中，505例金葡菌性菌血症患者接受万古霉素或萘夫西林治疗，并接受了3年的随访，监测感染的复发率。结果发现，9.4％的患者发生感染复发，而且萘夫西林治疗组患者的复发率(0)显著低于万古霉素治疗组(19％)（P＝0.058）。
某项随机双盲回顾性研究中，参与试验的544例疑似感染革兰阳性菌的呼吸机相关肺炎(VAP)患者分别接受利奈唑胺(600mg)或万古霉素(1g，q12h，疗程7~21 d)与氨曲南联合治疗。结果显示，利奈唑胺对MRSA VAP感染者(N＝70)的临床治愈率为62.2％，万古霉素组的临床治愈率仅为21.2％(P＝0.001)。而且利奈唑胺对所有VAP感染者、确诊的革兰阳性VAP、金葡菌性VAP的治愈率同样优于万古霉素，即二者对上述3组病例的治愈率分别为45.5%和36.7% (P＝0.07)、53.7%和37.7%(P＝0.02)、48.9％和35.2%(P＝0.06）。
导致万古霉素治疗失败的因素包括细菌清除速度较慢，药动学特征较差，以及最低抑菌浓度(MICs)波动。较差的药动学特性降低了万古霉素的疗效，具体体现在组织渗透性波动和该药剂量偏高。几项研究均证明了万古霉素的肺组织渗透性尤其差。在低载菌量时万古霉素可在给药32 h内产生杀菌活性，但在MRSA高载菌量时用药72 h仍不能产生杀菌作用。此外，在过去几十年中，万古霉素的最低杀菌浓度(MBC)呈稳步升高趋势。鉴于此，美国食品药品监督管理局(FDA)降低了金葡菌感染的药物敏感度临界值(表1)。
MBC与MIC的比值决定了抗生素的杀菌活性，比值为4:8时可视为有抑菌作用。统计结果证实，治疗失败与万古霉素的高MIC水平(P＝0.02)以及在体外作用72 h时的杀菌率降低(P＝0.03)（据报道，万古霉素用药72 h内的杀菌活性最高)有显著相关性。
万古霉素还有一些其他的局限性，包括产生耐药性和可能发生治疗失败，并有可能产生严重毒性。在某些重症感染病例中，万古霉素的耐药现象日趋严重，包括万古霉素中介金葡菌(VISA)和异种的VISA。万古霉素对异种VISA感染的治疗失败率较高，并易导致菌血症难愈，高载菌量，以及万古霉素谷浓度水平较低。
值得关注的其他问题还包括万古霉素的不良反应，尤其是与氨基糖苷类药物联用时产生的肾毒性。在使用万古霉素时，药物谷浓度偏高的患者发生该不良反应的比率大于药物谷浓度低的患者和并存肾病者，即12％ vs 0 (P＝0.01)。万古霉素还会促使发生超敏反应，包括过敏性反应和红人综合征(滴注相关性反应，包括搔痒症和红斑皮疹)。红人综合征的发病率在3.7％~47%，40岁以下的患者比例较大。
虽然近几十年来万古霉素已经被视为治疗MRSA 感染的标准参照药，但最近有数据显示，万古霉素在疗效及安全性方面出现一些问题，加之发现了一些具表 1 FDA更新万古霉素对金葡菌的药物敏感度临界值
标准
最低抑菌浓度（MIC）μg/mL
敏感（S）中敏（I）耐药（R）
新标准≤24－8≥6
原标准≤48－16≥32
表 2 用于治疗MRSA感染的新型抗生素
种类抗生素备注
糖肽类Dalbavancin每周1次
Telavancin每日1次
Oritavancin每日1次或隔日1次
脂肽类达托霉素复杂性皮肤及软组织感染、
心内膜炎（不用于肺炎）
头孢菌素类Ceftobiprole广谱抗生素
Ceftaroline广谱抗生素
二氨基嘧啶类Iclaprim
甘氨酰环素类替加环素广谱抗生素
有抗MRSA活性的新型化合物，故使万古霉素在治疗严重感染病例时的疗效倍受置疑。
2抗MRSA的新型抗生素
表2列出了5类正在研发的抗MRSA新型抗生素。下文阐述了有关这些药物的详细资料。
2.1 糖肽类
新型糖肽类药物包括Dalbavancin和Telavan-cin，适用于MRSA和VISA感染性疾病，并对许多其他微生物也有抗菌活性(表3)。Dalbavancin是由糖肽类药物(A40926)经过半合成获得的脂糖肽衍生物，可以抑制细胞壁的合成，对MRSA显示出体外活性，其半衰期较长(6~10 d)，故只需每周给药1次。
一项有854例复杂性皮肤及皮肤组织感染患者(包括疑似感染了MRSA的患者)参与的Ⅲ期非劣性临床对照试验比较了Dalbavancin与利奈唑胺的疗效。结果显示，在第1天给患者静脉输注Dalvavancin 1000mg，第8天再输注500mg所获得的临床治愈率与静注利奈唑胺600mg(q12d，共14 d)获得的治愈率相似，二者分别为88.9％和91.2％，从而证实了Dalba-vancin的非劣性。2个治疗组的复发率均低于1％，而且均表现出较好的耐受性。2组中最常见的不良反应(AEs)是胃肠道反应，而且利奈唑胺组的AEs总体发生率为32.2％，高于Dalbavancin治疗组(25.4％)。
Dalbavancin是治疗耐药革兰阳性菌感染(包括MRSA)的又一备选药物。由1000多例患者参与的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验证实了Dalbavancin的安全性，该品最常见的不良反应包括恶心、腹泻和便秘，某些证据还显示其可能使患者发生低血压、低血钾的风险增大，而且可能促使丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平升高。每周1次的给药方案使得治疗更为方便和经济。
Telavancin是一种在研的脂糖肽类抗生素，其具有双重作用机制，即抑制细胞壁合成和摧毁膜屏障功能。该品的半衰期为7~9 h，给药剂量为7.5~10mg/ (kg·d)，qd。其可通过破坏膜屏障功能快速杀灭各种病原菌，包括MRSA，以及链球菌、肠球菌和金葡菌等其他耐药菌株。Telavancin对革兰阳性需氧菌和厌氧菌均有活性。体内研究已证实，Telavancin对革兰阳性菌所致软组织感染、菌血症、心内膜炎、脑膜炎和肺炎有效。而且，Telavancin对许多革兰阳性菌(包括MRSA)的MIC只是万古霉素的1/2~1/8。
一项由167例复杂性皮肤及软组织感染患者参加的随机、双盲、Ⅱ期临床对照试验中，患者被随机分为Telavancin组(iv，qd)和抗葡萄球菌青霉素组(iv，qid)或者万古霉素(iv，bid)。结果Telavancin对金葡菌感染者的治愈率为80％，而标准抗生素疗法达到的治愈率为77％。此外，前者对MRSA感染者的治愈率为84%，而标准抗生素疗法为74％，但是这种差异并不具有统计学上的显著意义。
Telavancin治疗MRSA感染的效果比万古霉素更好。在美国的11个医疗中心和南非的7个医疗机构进行的第2项随机、双盲、活性对照Ⅱ期临床试验中，195例复杂性皮肤及皮肤组织感染患者被以1:1随机分为2组，即Telavancin治疗组(10mg/kg，q24h)和标准静脉输注治疗组[万古霉素(1g，q12h)、萘夫西林(2g，q6h)或者氯洒西林(0.5~1g，q6h)]。结果显示，Telavancin的治愈率为96％，而标准静脉输注治疗组为94％。但是，Telavancin的治愈率(94％)显著高于标准静脉输注疗法组(83％) (P＝0.06)。Telavancin 的根治率为92％，显著高于标准静脉输注疗法(78
表 3 具有体外抗革兰阳性菌活性的新型糖肽类化合物
菌种
MIC
90
(mg/L) Dalbavancin Telavancin
金葡菌
MSSA0.06-0.5(N=4838)0.5-1.0(N=77)
MRSA0.06-01.0(N=2726)0.5-2.0(N=158) GISA 1.0-2.0(N=29)4(N=37)
粪肠球菌
万古霉素敏感0.6(N=586) 1.0-2.0(N=458)
耐万古霉素32.0(N=34) 4.0-16.0(N=50)
屎肠球菌
万古霉素敏感0.12(N=77)0.25-0.5(N=120)
耐万古霉素32.0(N=92) 4.0-8.0(N=267)
肺炎链球菌≤0.03-＜0.06(N=1422)0.015-0.03(N=412)
注：MSSA：甲氧西林敏感金葡菌；MRSA：耐甲氧西林金葡菌；GISA：糖肽中介金葡菌；MIC：最低抑菌浓度
表 4 随机、双盲、活性对照Ⅱ期临床试验结果
应答率（％）
P值
Telavancin a标准疗法b
临床应答率96.094.00.53
微生物学应答
总应答率89.077.00.09
金葡菌92.078.00.07 MRSA92.068.00.04
注：MRSA：耐甲氧西林金葡菌；a Telavancin 10mg/kg，q24h；b静注万古霉素1g，q12h；萘夫西林或苯唑西林2g，q6h；或者氯唑西林 0.5~1g，q6h.
％) (P＝0.07)。而且前者对MRSA感染的根治率为92％，显著高于3种标准静脉输注疗法(68％) (P＝0.04)。所有MRSA感染者对治疗的总体微生物学应答率归纳于表4，其中Telavancin达到的总治愈率较高，而且对金葡菌和MRSA感染的治愈率也较高。
2.2 脂肽类
达托霉素是一个可使细菌细胞膜去极化的环脂肽类化合物，由玫瑰孢链霉菌发酵产生，其结构含有13个氨基酸环脂肽和一个癸酰基侧链。达托霉素用于治疗复杂性皮肤及皮肤组织感染的推荐用药剂量4mg/kg(qd)，治疗血液感染(包括右侧心内膜炎)的推荐用量为6mg/kg (qd)。达托霉素的抗菌谱广泛，可用于治疗需氧和厌氧的革兰阳性菌感染，但对革兰阴性菌感染效果并不明显。
2项多中心、双盲、随机、对照Ⅲ期临床试验比较了达托霉素与传统抗生素(包括耐青霉素酶的青霉素和万古霉素)疗法对1092例来自美国(65)、南非(25)、欧洲(42)、澳大利亚(5)和以色列(3)等临床研究中心的复杂性皮肤及皮肤组织感染住院患者的疗效和安全性。2组治疗方案对意向治疗人群的临床成功率相似，分别为71.5%和71.5%；2组方案对902例临床可评价患者的治疗成功率也相当，分别为83.4％和84.2％(P＞0.5)。此外，革兰阳性菌感染者对这2组治疗方案的临床应答率也相当。例如，用达托霉素治疗金葡菌和β-溶血性链球菌共感染患者的临床成功率为76％，抗生素对照组的成功率为70％。在临床评价期间发生临床成功应答的患者中，达托霉素治疗组患者的复发率与对照药组并无显著性差异，二者分别为4.2%和5.5%。
达到临床治愈患者的治疗周期明显缩短，达托霉素组和对照组患者在治疗4~7 d时达到临床治愈的患者比率分别为67%和33％(P＝0.0001)。达托霉素的安全性和耐受性与其他对照组也相当，2组中发生1种或多种不良反应的患者比率分别为18％和21％。达托霉素组的治疗中止率与其他对照组相当，均低于3%。
在一项标签公开、随机临床试验中，124例有或无心内膜炎的金葡菌性菌血症患者被随机分为2组，即达托霉素治疗组(6mg/kg，iv)和低剂量庆大霉素+抗葡萄球菌青霉素或万古霉素治疗组，2组的治疗成功率分别为44.2%和41.7％。该结果表明，达托霉素具有非劣效性。不同治疗方案对并发性菌血症、右侧心内膜炎和MRSA感染的治疗成功率没有显著性差异。正是因为这些结果，FDA于2003年批准达托霉素用于治疗皮肤及皮肤组织感染，并于2006年批准其用于治疗菌血症和右侧心内膜炎，尽管其并不适用于肺炎的治疗。在针对社区获得性肺炎住院患者的Ⅲ期临床试验中，达托霉素的疗效并不理想，临床有效率为79％，而头孢曲松(2g/d)的临床有效率为87％。达托霉素疗效较差的原因是其与肺部表面活性剂发生相互作用，致使其抗菌作用受到抑制。
2.3 Ceftobiprole
Ceftobiprole是一种对革兰阴性菌和阳性菌都有显著活性的广谱头孢菌素类抗生素，对耐β-内酰胺酶的革兰阳性菌感染尤其有效，包括MRSA、耐青霉素的肺炎链球菌和耐头孢曲松的肺炎链球菌。本品可以与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，从而增强杀菌作用。Ceftobiprole可与PBP2'的活性位点紧密结合，迅速形成稳定的酰基－酶复合物，使得其分子水解速度缓慢，从而平稳抑制此酶的活性。此抗生素经静脉输注给药，并获得FDA的快速(Fast-Track)审批资格。Ceftobiprole具有较好的安全性，在500例患者参与的临床试验中未发生过临床相关性安全事件的报道。
采用一些不同微生物，包括甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)、MSRA、甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌(MS-CNS)和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MR-CNS)对Ceftobiprole的MIC与利奈唑胺、奎奴普丁-达福普汀、万古霉素和达托霉素进行了比较。Ceftobiprole对152株金葡菌(包括VISA和VRSA)中的MSSA和MRSA的MIC
50
和MIC
90
分别为0.5μg/ mL和2μg/mL。另外，该品对151株凝固酶阴性葡萄球菌(包括4株万古霉素中介菌株)中的MS-CNS的MIC
50
和MIC
90
分别为0.125μg/mL和1μg/mL，而对MR-CNS的MIC
50
和MIC
90
则分别为1μg/mL和2μg/ mL。Ceftobiprole还对革兰阴性菌，包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌、沙雷菌属、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌等有很强的体外活性。这些发现表明，Ceftobiprole将在MRSA、耐药金葡菌和其他病原菌感染的治疗中发挥重要作用。表5和表6归纳了Ceftobiprole对所选的革兰阳性葡萄球菌和肠杆菌的体外活性。表7和表8则列出了Ceftobiprole对携带超广谱β-内酰胺酶(ESBL)基因型的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌以及2种革兰阴性非发酵菌的体外活性。
2.4 Iclaprim
Iclaprim是一种二氨基嘧啶类选择性二氢叶酸还原酶抑制剂，目前正处于Ⅲ期临床试验阶段。
Iclaprim 在接近MIC 浓度时对包括金葡菌(MRSA ，VISA ，GISA)、肺炎链球菌和肠球菌在内的革兰阳性菌和某些革兰阴性菌表现出抗菌活性。表9比较了Iclaprim 与甲氧苄啶、万古霉素、利奈唑胺和红霉素对各种病原菌的抗菌活性。
一项随机、双盲、对照Ⅲ期临床试验比较了Iclaprim (0.8 mg/kg, iv, bid)和利奈唑胺(600mg ，iv ，qd ，疗程10~14 d)对497例皮肤及皮肤组织感染成人患者的疗效。结果显示，Iclaprim 对意向治疗群体的临床治愈率为85.5％，利奈唑胺的治愈率为91.9％。这证实了Iclaprim 相对于利奈唑胺的非劣效性(图1)。2.5 抗MDR 革兰阴性菌的新型抗生素
一些对MDR 革兰阴性菌有活性的抗生素已获准上市或者正处于开发阶段，包括多尼培南、法罗培南、泰比培南、Ceftobiprole 和ceftaroline 、Iclaprim (二氨基吡啶类)、加雷沙星、西他沙星、DW286a(氟喹诺酮类)、以及替加环素(广谱甘氨酰环素类)。
FDA 于2007年批准结构上与青霉素相关的多尼培南用于治疗复杂性腹内感染和尿路感染。本品是一种有侧链取代的4(R )-甲基碳青霉烯类化合物，对非发酵革兰阴性杆菌活性较强，而且对人肾脱氢肽酶和ESBLs 稳定。多尼培南的药动学特性与美洛培南相似，半衰期为1 h ，血清蛋白结合率为8.9％。近期完成的几项临床试验表明，多尼培南是碳青霉烯类抗生素中抗菌活性最好的，其既有亚胺培南那样好的抗革兰阴性球菌体外活性，也有美洛培南那样强的抗革兰阴性菌体外活性。
2003年完成的一份国际监测报告评估了多尼培南对16008株细菌分离株的抗菌活性和强度。结果表明，多尼培南对革兰阳性菌的活性(MIC 0.03~0.05 mg/L)最高，特别是苯唑西林敏感性葡萄球菌、肺
炎链球菌、β-溶血性链球菌和绿色链球菌属。一项针对呼吸机相关性肺炎成年患者的多中心、平行、随机、活性对照、标签公开、前瞻性Ⅲ期临床试验中，根据呼吸机使用时间、病情严重程度、急性生理改变及慢性健康评估Ⅱ评分结果以及地域将531例患者分为几个层次，然后随机给予多尼培南(500mg ，q8h ，每次滴注4h)、亚胺培南(500mg ，q6h ，每次滴注30 min 或1000mg ，q8h ，每次滴注60 min)。在可评估患者中，多尼培南和亚胺培南的临床治愈率相当，二者分别为68.3％和64.2％。图2列出的是各亚组(包括微生物学改进的意向治疗组和临床改进的意向治疗组)患者的其他结果。多尼培南对于大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌所致感染的疗效(即临床治愈率和微生物学治愈率)好于其他碳青霉烯类药物。多尼培南对于铜绿假单胞菌感染的治愈率比其他碳青霉烯类药物更高，并具有广泛的潜在用途，包括对付碳青霉烯耐药或碳青霉烯中介分离株，如铜绿假单胞菌。3 结语
尽管主要病原微生物的耐药性不断增加，但是已上市的针对这些致病菌的新型抗生素却相较少。
表 5 Ceftobiprole 对金黄色葡萄球菌的体外活性
病原菌
MIC 90(μg/mL)
Ceftobiprole
利奈唑胺Quin/dalfo 万古霉素
达托霉素
MSSA MRSA MS-CNS MR-CNS
0.52.01.02.0
2.02.02.02.0
0.50.50.250.5
1.01.0
2.02.0
0.50.50.50.5
注：MIC ：最低抑菌浓度；
Quin/dalfo: quinupristin/dalfopristin
CE ：临床可评估群体；ITT ：意向治疗群体； ME ：微生物学上评估群体
图 1 Iclaprim 与利奈唑胺治疗复杂性皮肤及皮肤组织感染的
治愈率比较(ASSIST-1)
CE ：临床可评估群体；cMITT ：临床修正的意向治疗患者；mMITT ：微生物学修正的意向治疗患者
图 2 比较亚胺培南与多尼培南治疗呼吸机相关性肺炎的治愈率
表 9 Iclaprim 对于革兰阳性菌和革兰阴性菌的体外活性
病原菌MIC 90(μg/mL)
Iclaprim
甲氧苄啶
万古霉素
利奈唑胺
红霉素
金葡菌甲氧西林敏感0.0616.0 1.08.0 1.0甲氧西林耐药0.068.0 1.08.010.0化脓链球菌0.0364.0 1.0 2.032.0无乳链球菌0.5
128.00.5 2.08.0肺炎链球菌(PRSP) 4.0
＞128.0 1.0 2.032.0肠球菌属0.128.0 2.0 4.032.0流感嗜血菌0.5 1.0128.064.08.0黏膜炎莫拉菌
4.0
128.0
64.0
8.0
0.25
注：MIC ：最低抑菌浓度；PRSP ：耐青霉素肺炎链球菌
虽然新型肽类化合物对革兰阴性菌的效果看好，但正在研发之中的抗菌药物主要还是针对MRSA 和革兰阳性球菌。特别是新型碳青霉烯类如多尼培南对抗革兰阴性菌和非发酵菌的活性较其他碳青霉烯类表 6 Ceftobiprole 对于肠杆菌的体外活性
病原菌
MIC 90(μg/mL)
Ceftobiprole 头孢吡肟哌拉西林/三唑巴坦亚胺培南
环丙沙星
大肠埃希菌 (N=43）0.06≤0.12 4.00.25
＞2.0
肺炎克雷伯菌 (N=30）0.06≤0.1216.00.5≤0.25阴沟肠杆菌 (N=58）0.120.25 4.00.5
≤0.25
变形杆菌 (N=34）＞32.00.25 4.0 2.0
＞2.0
沙雷菌属 (N=25）
8.0
0.5
64.0
1.0
2.0
注：MIC ：最低抑菌浓度
表 7 Ceftobiprole 对于超广谱β-内酰胺酶(ESBL)表型革兰阴性菌的体外活性
病原菌
MIC 90(μg/mL)
Ceftobiprole 头孢吡肟头孢他定环丙沙星哌拉西林/三唑巴坦
亚胺培南
大肠埃希菌 (N=23）＞32.0＞16.0＞32.0＞2.0128.00.12肺炎克雷伯菌 (N=25）
＞32.0
＞16.0
＞16.0
＞2.0
＞128.0
0.5
注：MIC ：最低抑菌浓度
表 8 Ceftobiprole 对于革兰阴性非发酵菌的体外活性
病原菌
MIC 90(μg/mL)
Ceftobiprole 头孢吡肟头孢他定环丙沙星头孢曲松亚胺培南
鲍氏不动杆菌 (N=10）铜绿假单胞菌 (N=15）
16.032.0
32.016.0
64.08.0
0.252.0
64.0＞64.0
0.54.0
注：MIC ：最低抑菌浓度
药物更强。还需要更多的临床试验数据确认这些结果。医生们在等待临床试验结果的过程中，如何合理使用现有抗生素和避免耐药性的产生对他们来说是一个挑战。
1）云计算技术国外发展现状与趋势 目前，云计算正处于发展起步阶段，市场规模相对较小，但前景诱人。据国际数据公司(International Data Corporation，IDC)最新报告显示，目前全球云计算市场规模为172亿美元，2013年将增长至442亿美元，未来4年全球云计算市场平均每年将增长26%。IDC 首席分析师弗兰克吉恩斯认为：云计算服务的普及正处于“跨越鸿沟”阶段。另有预测，云计算的全面普及大致分为三个阶段：20lO年之前属于发展阶段；201-2013年为市场整合阶段；2014-2015年是该技术成熟并普及的阶段。 当前，全球云计算发展整体呈现以下态势： 一是各国政府日益关注。美国全力推进云计算计划，并重点从https://www.doczj.com/doc/fb17530596.html,政府网站的改革着手，进一步整合商业、社交媒体、生产力应用与云端TT服务同时，2010年美国联邦预算着重加强了对云计算的安排，美国国防信息系统部门(DISA)正在其数据中心内部搭建云环境，美国宇航局(NASA)推出了一个名为“星云”(Nebula)的云计算环境。日本内务部和通信监管机构计划建立一个大规模的云计算基础设施，以支持所有政府运作所需的信息系统该系统被命名为“Kasumigaseki Cloud”的基础设施将在2015年完工，目标是集中政府的所有TT系统到一个单一的云基础设施，以提高运营效率和降低成本。 二是企业加快项目布局。国外云计算技术主要由大型TT企业掌握。美国硅谷目前已经约有150家涉及云计算的企业，新的商业模式层出不穷，微软、谷歌、I]BM、亚马逊、以及业界领军人物Salesforce 等IT巨头公开宣布进入或支持云计算技术开发(见表二)，Salesforce宣布会干20l0年推出https://www.doczj.com/doc/fb17530596.html,的应用平台，将发展重点由原来的SaaS延伸到PaaS领域，为用户提供更快捷、更具弹性、
题目：抗生素产生菌的分离与筛选 (地衣孢杆菌产生菌的分离与筛选） 地衣类产生的物质被总称为地衣成分（德Fle－chtenstoff），但其中多为地衣所特有的有机酸类的成分特称为地衣酸。大致分为高级脂肪酸和芳香族酸。前者属于在冰岛衣中发现的原地衣甾酸（d－protolichesteric acid），约有数十种，后者是在石茸属（Gyrophora）、蓝藻衣属（CyanoPhila）等中的石茸酸，已知约有30种缩酚酸类，在睫毛苔中发现了水杨嗪酸（salazinic acid）并记载了包括水杨嗪酸在内共有12—13种缩酚酸环醚类（depsidones）。除扁枝衣属外，还广泛分布在如粉衣科（Calliciaceae）、粉果衣科（Crpheliaceae）、茶渍科（Lecanoraceae）、猿麻桛科等中已知有数种枕酸类。其他各种石蕊属（Cladonia）的红色子器的色素红石蕊酸（rhodocladonic acid）属于蒽醌类的约有10种。地衣是藻类和菌的共生体。一般认为是以藻类的同化产物为原料由菌类制造出地衣成分。在地衣的分类中，非常重视地衣成分，通过提取出来的成分即地衣酸对各种试剂的呈色反应的有无
来鉴定其类属。 种类： 地衣酸有多种类型。从1944年开始研究地衣抗菌物质，迄今已知的地衣酸有300多种。据估计50％以上地衣种类都具这类抗菌物质。如松萝酸(usnic acid)、地衣硬酸(liches terinic acid)、去甲环萝酸(evernic acid)、袋衣酸(physodic acid)、小红石蕊酸(didymicacid)、绵腹衣酸(anziaicacid)、柔扁枝衣酸(divaicatic acid)、石花酸(sekikaic acid)等。这些抗菌物质对革兰阳性细菌多具抗菌活性，对于抗结核杆菌有高度活性。地衣抗菌素在德国以“EV osin I”(包括松萝酸及去甲环萝酸)，“Evosin II”〔包括松萝酸、袋衣酸及袋衣甾酸(physodalic acid)]两种产品在医疗使用；在瑞士、奥地利、芬兰、前苏联等国则以松萝酸的多种剂型作为治疗新鲜创伤以及表面化脓性伤口的有效外用抗菌素。 实验目的： 1. 明确培养基的配制原理。
63家跨国制药企业简介 关键字：中国邮政编码产品有限生物工程企业上海人力资源发展员工业务医疗器械 摘要：阿斯利康拥有强大的研发能力，2007年研发总投入为50亿美元。在8个国家（美、英、法、瑞典、加拿大、日本、中国、印度）设有17个研发机构，约有13,000名员工从事与新药研发相关的工作。阿斯利康在6大治疗领域为患者提供富于创新，卓有成效的医药产品，包括消化、心血管、肿瘤、中枢神经、呼吸和抗感染等，其中许多产品居于世界领先地位。2006年阿斯利康开始进入抗生素领域，开发研制新一代的抗生素以治疗对现有抗生素高度耐药的重症感染病人。阿斯利康中国区总部位于上海，在中国**及香港地区共设有29个办事处，现有近3 发表于：2009-12-11 00:12:01 引用的1、阿斯利康公司简介。 阿斯利康是全球领先的跨国制药企业，2007年公司全球营业额超过296亿美元。 阿斯利康总部位于英国伦敦，全球员工67,000名。 业务范围覆盖全球100多个国家和地区。 阿斯利康在全球20个国家拥有29个生产基地。 阿斯利康拥有强大的研发能力，2007年研发总投入为50亿美元。 在8个国家（美、英、法、瑞典、加拿大、日本、中国、印度）设有17个研发机构，约有13,000名员工从事与新药研发相关的工作。 阿斯利康在6大治疗领域为患者提供富于创新，卓有成效的医药产品，包括消化、心血管、肿瘤、中枢神经、呼吸和抗感染等，其中许多产品居于世界领先地位。 2006年阿斯利康开始进入抗生素领域，开发研制新一代的抗生素以治疗对现有抗生素高度耐药的重症感染病人。 阿斯利康中国区总部位于上海，在中国**及香港地区共设有29个办事处，现有近3300名员工，分布在生产、销售、临床研究和新产品开发等领域。 阿斯利康坚持“立足中国，长远发展”的理念，长远规划，长线投资，扎根中国。 阿斯利康在无锡已投资一亿五千万的工厂先期投资为1.34亿美元，于2001年落成并投入使用。 2006年4月，阿斯利康对无锡工厂追加3500万美元投资，以进一步扩大产能，投入生产七年来，运行良好，得到江苏省政府高度评价。 2006年5月，阿斯利康在中国决定投资一亿美元，在上海建立研发基地——中国创新中心。 该创新中心将重点放在转化科学，为中国拥有自己的创新能力做贡献。 合作伙伴将是各大医学院、医学研究所和有基础研究能力的医院。 该中心初期的研究将集中于癌症领域。 阿斯利康在中国目前已有50名研发人员开始工作。 此外，阿斯利康致力于加强与中国本地科研机构的合作。 阿斯利康与上海交通大学建立了在精神**症基因研究领域的伙伴关系，阿斯利康为该项目的投入为600万美元。 阿斯利康还和药明康德新药开发有限公司在化合物合成方面开展合作，该项目的投入为1400万美元。 自1996年至今，阿斯利康在中国已投入3500万美元用于临床试验，包括十几项大规模国际多中心临床研究项目。 参与临床试验的病人超过2万名，合作的国内医疗机构超过700余家，已成功完成了38个临床研究项目，受到国际同行的高度评价，目前阿斯利康在中国还有17个临床研究项
为提高细菌性感染的抗菌治疗水平，保障患者用药安全及减少细菌耐药性，预防和纠正不合理应用抗菌药现象，根据《指导原则》将抗生素分三级管理： 一、分级原则 1、非限制使用——处方医师开具。 2、限制使用——主治以上医师开具 3、特殊使用——主任医师开具 二、分级管理办法 1、非限制使用的抗菌药物：指经临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物。如青霉素、氯霉素、先锋5号等； 2、限制性使用的抗菌药物：是相对于非限制抗菌药物来说的。在疗效、安全、对细菌耐药性影响等方面存在一定的局限性，药品价格也相对较高，这类抗菌药物应控制使用。如三代的头孢类抗生素。 3、特殊性使用的抗菌药物：是指不良反应明显，不宜随意使用或临床需要倍加保护，以免细菌过快产生耐药性而导致严重后果的；新上市的抗菌药物，其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚较少，或并不优于现用药物的；价格昂贵的药品。 特殊使用抗菌药物须经由医院药事管理委员会认定，具有抗感染临床经验的感染或相关专业专家会诊同意，由具有高级专业技术职务任职资格的医师开具处方后方可使用。 以下为特殊使用的抗菌药物： （1）第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利； （2）碳青霉烯类抗菌药物；亚安培南/西司他丁、美洛培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南、朵利培南； （3）多肽类与其他抗菌药物：万古霉素、去甲基万古霉素、替考拉宁、利奈唑烷； （4）抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（口服剂、注射剂），伏利康唑（口服剂、注射剂），两性霉素B含脂制剂。 三、分级管理临床应用 临床上轻度或局部感染患者，应首选非限制使用抗菌药物进行治疗；严重感染、免疫功能低下合并感染者或己明确病原菌，只对限制性或特殊抗菌药品敏感的患者，可使用限制性或特殊的抗菌药物。 患者若需要使用限制性抗菌药物，应经具有中级以上专业技术任职资格的医师同意并签名。若需要使用特殊抗菌药物，应具有严格临床用药指征或确凿依据，处方需经具有高级专业技术职务任职资格的医师同意并签名。若科室上述级别的医师不在，则需要科主任签名。紧急情况下，临床医师可以越级使用高于权限的抗菌药品，但仅限于1天的用量，要做好相关的病历记录。 门诊患者若需要抗菌药物治疗，原则上只能选择非限制性药物。若病情需要使用限制性、特殊抗菌药物，分别需具有中级、高级以上专业技术职称任职资格的医师同意并在处方上签名。另外，门诊抗菌药物的使用时间原则上不得超过3-5天，肺结核、慢性阻塞性肺病等慢性感染性疾病除外。 抗菌药物分级管理制度表（抗生素） 抗生素分级管理制度表
国外医药抗生素分册２００９年第３０卷第５期 Ｉｃｌａｐｒｉｍ在接近ＭＩＣ浓度时对包括金葡菌（ＭＲＳＡ，ＶＩＳＡ，ＧＩＳＡ）、肺炎链球菌和肠球菌在内的革兰阳性菌和某些革兰阴性菌表现出抗菌活性。表９比较了Ｉｃｌａｐｒｉｍ与甲氧苄啶、万古霉素、利奈唑胺和红霉素对各种病原菌的抗菌活性。 一项随机、双盲、对照Ⅲ期临床试验比较了Ｉｃｌａｐｒｉｍ（０．８ｍｇ／ｋｇ，ｉｖ，ｂｉｄ）和利奈唑胺（６００ｍｇ，ｉｖ，ｑｄ，疗程１０～１４ｄ）对４９７例皮肤及皮肤组织感染成人患者的疗效。结果显示，Ｉｃｌａｐｒｉｍ对意向治疗群体的临床治愈率为８５．５％，利奈唑胺的治愈率为９１．９％。这证实了Ｉｃｌａｐｒｉｍ相对于利奈唑胺的非劣效性（图１）。２．５抗ＭＤＲ革兰阴性菌的新型抗生素 一些对ＭＤＲ革兰阴性菌有活性的抗生素已获准上市或者正处于开发阶段，包括多尼培南、法罗培南、泰比培南、Ｃｅｆｔｏｂｉｐｒｏｌｅ和ｃｅｆｔａｒｏｌｉｎｅ、Ｉｃｌａｐｒｉｍ（－－氨基吡啶类）、加雷沙星、西他沙星、ＤＷ２８６ａ（氟喹诺酮类）、以及替加环素（广谱甘氨酰环素类）。 ＦＤＡ于２００７年批准结构上与青霉素相关的多尼培南用于治疗复杂性腹内感染和尿路感染。本品是一种有侧链取代的４（Ｒ）一甲基碳青霉烯类化合物，对非发酵革兰阴性杆菌活性较强，而且对人肾脱氢肽酶和ＥＳＢＬｓ稳定。多尼培南的药动学特性与美洛培南相似，半衰期为１ｈ，血清蛋白结合率为８．９％。近期完成的几项临床试验表明，多尼培南是碳青霉烯类抗生素中抗菌活性最好的，其既有亚胺培南那样好的抗革兰阴性球菌体外活性，也有美洛培南那样强的抗革兰阴性菌体外活性。 ２００３年完成的一份国际监测报告评估了多尼培南对１６００８株细菌分离株的抗菌活性和强度。结果表明，多尼培南对革兰阳性菌的活性（ＭＩＣ０．０３－０．０５ｍｇ／Ｌ）最高，特别是苯唑西林敏感性葡萄球菌、肺 ＣＥ：临床可评估群体；ＩＴＴ：意向治疗群体； ＭＥ：微生物学上评估群体 图１ｌｃｌａｐｒｉｍ与利奈唑胺治疗复杂性皮肤及皮肤组织感染的 治愈率比较（ＡＳＳＩＳＴ－１） 表５Ｃｅｆｔｏｂｉｐｒｏｌｅ对金黄色葡萄球菌的体外活性 注：ＭＩＣ：最低抑菌浓度；Ｑｕｉｎ／ｄａｌｆｏ：ｑｕｉｎｕｐｒｉｓｔｉｎ／ｄａｌｆｏｐｒｉｓｔｉｎ 炎链球菌、旷溶血性链球菌和绿色链球菌属。一项针对呼吸机相关性肺炎成年患者的多中心、平行、随机、活性对照、标签公开、前瞻性Ⅲ期临床试验中，根据呼吸机使用时间、病情严重程度、急性生理改变及慢性健康评估Ｈ评分结果以及地域将５３ｌ例患者分为几个层次，然后随机给予多尼培南（５００ｍｇ，ｑ８ｈ，每次滴注４ｈ）、亚胺培南（５００ｍｇ，ｑ６ｈ，每次滴注３０ｍｉｎ或１０００ｍｇ，ｑ８ｈ，每次滴注６０ｒａｉｎ）。在可评估患者中，多尼培南和亚胺培南的临床治愈率相当，二者分别为６８．３％和６４．２％。图２ｙ１］出的是各亚组（包括微生物学改进的意向治疗组和临床改进的意向治疗组）患者的其他结果。多尼培南对于大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌所致感染的疗效（即临床治愈率和微生物学治愈率）好于其他碳青霉烯类药物。多尼培南对于铜绿假单胞菌感染的治愈率比其他碳青霉烯类药物更高，并具有广泛的潜在用途，包括对付碳青霉烯耐药或碳青霉烯中介分离株，如铜绿假单胞菌。 ３结语 尽管主要病原微生物的耐药性不断增加，但是已上市的针对这些致病菌的新型抗生素却相较少。 ＣＥ：临床可评估群体；ｃＭＩＴＴ：临床修正的意向治疗患者； ｍＭＩＴＴ：微生物学修正的意向治疗患者 图２比较亚胺培南与多尼培南治疗呼吸机相关性肺炎的治愈率
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/fb17530596.html, 国内外云计算产业发展现状对比分析 作者：胡晨辉 来源：《中国科技纵横》2019年第11期 摘要：云计算是当代社会的信息技术的核心，对国家及社会的发展有着重要的战略意 义。云计算在国际上发展时间较短，各国在技术层面的差距较小，中国的云计算发展要落后于许多发达国家，但还有反超的机会。国内应重视对国外云计算发展经验的总结与应用，建立更完善的发展环境来推进云计算技术与产业的发展。本文对国内外的云计算产业发展现状进行了对比分析，研究了国内存在的问题，以期为国内云计算产业的发展研究提供参考。 关键词：云计算产业；发展现状；对比分析 中图分类号：F49 文献标识码：A 文章编号：1671-2064（2019）11-0031-02 0 前言 云计算依托于信息网络，将信息技术资源以弹性化、动态化的方式进行计算及服务，使用户能根据自身需求来使用信息资源。作为IT资源信息处理新模式，云计算加大了资源利用效率，降低了信息化建设的难度，是战略性新兴产业培育的基础，也是调整国家经济结构与发展方式的重要内容。在将数据作为战略性资源的信息化社会，云计算能以更经济、更高效的方式来对数据价值进行挖掘，对国家经济发展有深刻的影响。 1 国外的云计算发展环境分析 国际上许多发达国家，在云计算的社会环境上与中国有很大的不同。云计算产业的社会发展环境差异主要在信用体系及隐私保护上有较大的体现，发达国家的信用体系相对完整，更重视保障消费者的合法权益。 美国在用户的隐私保护、信息安全保障方面有很大的工作力度，有严格的信息安全管理执行标准，也有完善的基础设施建设，对消费者权益保护也有相应的法律制度，营造了效果极强的云计算发展环境。美国的云计算发展环境建设在世界上居于前列，通过立法来保护用户隐私与信息安全，《电子通信隐私法案》《消费者隐私权力法案》及各州的信息安全法，全面地涵盖了用户信息安全管理的各个方面。美国云计算的标准也有系统的规范，对云服务的质量及安全有非常详细的要求。对于消费者权益保护上，有《消费信用保护法》《信用机会平等法》等多项法律，对云计算环境下的在线零售及其他支付方式中的卡类数据安全风险有很高的关注程度。 欧盟的云计算发展环境营造更重视用户信心的建立。欧盟的云计算联盟发布了《数据安全法律》《云服务合同》等法规来作为云计算环境的指导方针，并在数据隐私保护工作上，发布了一系列的数据隐私保护相关的法律法规，切实保障云计算用户的安全。欧盟国家在国际云计
国药一致的业绩与未来 潘晖：国药一致年报每股收益1.65，超预期。惠理基金总持股达14407515股，其中b股6792122股，继续大幅度增持了b股。头孢结构调整成果明显。 owen19833：这个不算超预期了，三四季度增长速度放缓了，特别是四季度。 潘晖：短期不改长期趋势，长期还是非常看好一致的内生性增长，我想我会坚持到一致500亿市值的时候。任何企业都有困难，能挺过去就是伟大的企业。看好医药行业的长期趋势，更看好一致的发展。 owen19833：三季度非经常损益还是负数，年报是正27,554,116.53，也就是四季度可能实际就0.32左右的业绩。最大的亮点就是现金流还是很不错的，可能是医药工业在撑着。 潘晖：即使0.32相比前三季度增长还有25.8%，也不错啊，再说增长的放缓极有可能是产能瓶颈的限制。 owen19833：前三季度平均每个季度0.41以上，四季度环比负增长，幅度还不小。 潘晖：综合来说，相比很多医药企业，无论管理还是效率，一致都是非常优秀的。医药商业这个行业属性导致了现金流必然是捉襟见肘的，美国的麦克森也是高负债率，还好医药工业不错，否则看报表投资的人士早就唾弃一致了估计。 自由巴罗索：商业20%的增长是令人高兴的，但工业好像有些不给力，估计深圳中药大幅亏损。 潘晖：说说总体对一致的看法： 1、企业愿景明确，管理层非常有激情。 2、行业增长空间大。 3、战略清晰，可操作性强。 4、企业执行力强。 5、管理精细尤其是财务管理非常了得。
6、商业模式，可能一致目前还没形成清晰的商业模式，但从企业发展战略看，一致到最后极有可能发展为客户粘性十分强的优质服务类企业。就像IBM发展到现今，已不是纯技术类公司，巴菲特看重IBM就是看重他的服务粘性。 7、对于一致的医药工业还是有信心的，实力摆在那。 医药制造总体主营收入增幅的确小，但通过成本控制，结构优化，利润增长还是十分喜人的。相信调结构及突破产能瓶颈后，及未来的非头非青，大健康产品会慢慢呈现出亮点。 梧桐树：看了止咳药方面：11年毛利1.8亿，上半年0.9亿，下半年没有贡献毛利。利润增长方面主要是止咳药带来向下拉动。商业部分还可以，净利率好于同行，增长幅度行业平均稍好？下半年销售额好于上半年，但是增长低于上半年。总体四季度增长低于我的预期 皮亚琴察：不是致君的问题，12年10月份的销售额很低，据我了解到，当时邓总和段总就亲自下基层走市场，发现主要还是市场的问题，当然自身也需要改进！13年一季度的增长是超预期的！效果还是明显的！还有一点，我的感觉非常深，就是一致一直在有意降低利润数。 致君12年起一直在强调“调结构，促转型”，现在的科研投入非常大！对研究所非常重视！12年也确实存在产能的问题，6月份观澜二期投产后，会有很好的量！但13年的期望不要太大，这一年主要是为了转型而战！ owen1983：13年20%-30%的利润增长算符合预期。 皮亚琴察：这个没问题，营业收入不会超过40%。 owen19833：40%这个就太夸张了，最近几年都没有这么高过吧。 皮亚琴察：这个是基于12的增长过于缓慢。 call03：工业单季波动正常，收购了万庆后，原料药的波动对于整体利润水平的影响会减少。下半年产能上来之后，工业肯定比2012年要好，好多少到时候再看。商业比较稳定，增收增利，虽速度不够快，但营收肯定涨，毛利率提高的可能不小，肯定也比2012年要好。另外随着坪山的建设，估值水平肯定能提升。总体而言，2013年肯定比2012年好。 b_ing：第四季度稍微低于预期，1.65略超个人预期。整体上来说还是表现蛮不错的，确定性依旧较强，好的方面就不多说了，相信这里的朋友都有比较详细的了解，几点谈一下： 1、呼吸系统药的下降是不太好理解的，公司会不会提前知道这类药未来存在的政策风险，想淡化处理？
岱岳区第二人民医院抗菌药物分级管理制 度 2015年，卫生部就出台《抗菌药物临床应用指导原则》，要求各医疗机构根据抗菌药物特点、临床疗效、细菌耐药、不良反应以及当地社会经济状况、药品价格等因素，将抗菌药物分为非限制使用、限制使用与特殊使用三类进行分级管理，明确各级医师使用抗菌药物的处方权限。 非限制使用抗菌药物是指：经临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物。限制使用抗菌药物是指：在疗效、安全性、对细菌耐药性影响、药品价格等某方面存在局限性，不宜作为非限制药物使用的抗菌药物。特殊使用抗菌药物是指：不良反应明显，不宜随意使用或临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物；新上市的抗菌药物；其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚较少，或并不优于现用药物者；药品价格昂贵。 一般对轻度与局部感染患者应首先选用非限制使用抗菌药物进行治疗；严重感染、免疫功能低下者合并感染或病原菌只对限制使用抗菌药物敏感时，可选用限制使用抗菌药物治疗；特殊使用抗菌药物的选用应从严控制。
临床医师可根据诊断和患者病情开具非限制使用抗菌药物处方。患者需要应用限制使用抗菌药物治疗时，应经具有主治医师以上专业技术职务任职资格的医师同意并签名。患者病情需要应用特殊使用抗菌药物，应具有严格临床用药指征或确凿依据，经由医疗机构药事管理委员会认定、具有抗感染临床经验的感染或相关专业专家会诊同意，由具有高级专业技术职务任职资格的医师开具处方后方可使用。紧急情况下未经会诊同意或需越级使用的，处方量不得超过1日用量，并做好相关病历记录。“特殊使用”抗菌药物主要为：第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利等；碳青霉烯类抗菌药物：亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等；多肽类与其他抗菌药物：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺等；抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑，伏立康唑，两性霉素B含脂制剂等。 抗菌药物管理制度 （一）医院将抗菌药物临床合理应用工作纳入医疗质量与综合目标管理考核体系，建立健全规章制度和责任追究制度，明确各级责任人和各项责任内容，切实将各项管理要求落在实处。 （二）医院药事管理委员会全面负责抗菌药物临床应用管理。药事管理委员会下设“抗菌药物临床应用管理小组”。 （三）抗菌药物管理小组的职责和任务
Ｃ瓣 信息化的“追星族＂ ——上药集团抗生素事业部采供中心总经理任学军 谈到信息化的实施．任学军的开场白是，信息化的推行势在必行，企业面临的已经不单单是管理方面的问题了，尤其是上规模的企业，品种种类繁多，办公地点分散，如果没有信息系统的准确和及时性作支撑，企业将无法实现管理。不像是一个车间，一个领导上下走一圈就可以管理的时代了。可见．ＥＲＰ是在一片呼声中开始实施的。 ”我是在新先锋实施ＥＲＰ开始时进入上药公司的．可以说信息化到哪，我到哪。”任学军笑着说。 “实施ＥＲＰ关键要看基层的接受程度，ＥＲＰ和其他的信息系统有一些区别，如果是工人使用的设备先进了，那可以减少工人的工作量，是解放劳动力，工人的接受度自然非常高。而ＥＲＰ在带来信息技术进步的同时也增加了一定的劳动量，重要的是改变了传统的工作模式，所以，ＥＲＰ在基层的推行遇到了一定的阻力。” 以前基层的工作是操作执行和录入数据相互分开的，执行的人每天把工作做好，到月底的时候作个报表，而且各个环节的时间结点不一样。但ＥＲＰ要求执行和录入同时进行，这样才能达到信息的实时共享和准确及时性，而且ＥＲＰ的所有环节的流程性和逻辑性非常强．以前完全依赖人与人之间的沟通，现在则是系统之间的传递，很大程度改变了人们传统的工作模式。 ＥＲＰ在基层需要一个适应的过程，基层工作人员对信息系统有一种畏惧感，所以过渡过程有一定困难，但是习惯了ＥＲＰ操作以后也就没有困难可言了。当信息化成为主流的工作方式以后，传统的工作方式肯定会处处碰壁，员工自然会向新的工作方式上靠拢。 一本刊记者白云川上海报道 说到ＥＲＰ带来的最大价值，任学军认为通过ＥＲＰ系统可以及时准确的把信息数据统一，为领导的决策分析起到了很大的辅助功能。以前都是概念分析，拍脑袋，现在分析可以做到及时准确，为企业的快速发展提供了支撑。 说到现在从事的采购工作，任学军说，阳光采购同样需要信息化手段的支撑。 第三方询价体系可以帮助采购部门更透明的了解市场上的价格．以及第三方网站和一些调研机构的行情分析报告等都可以摘录到ＥＲＰ的信息平台上。同时，客户的详细资料输入系统中，对平时的客户维护也有很大帮助，包括定期的客户验证、客户资料修改等。公司一直在倡导要把麦肯锡的拉动式经营生产方式的概念传递下去，这样所有的计划生成方式都可以通过指令执行。 销售计划生成到生产，生产计划形成到采购，采购再根据原料库存情况，形成采购计划。ＥＲＰ主要解决库存采购堆积问题，在信息沟通不畅的时候会形成计划的传递误差．造成大量的库存和报废，但当ＥＲＰ实现信息共享的时候，就会使库存的准确度越来越高，让工作更加精准，杜绝了库存堆积现象。 任学军说，采购部现在一直在做供应商的整合，企业合并前每个公司都有自己习惯的供应商．所以在设备五金采购方面我们要做的第一个是通用标准件供应商的整合，第二是非标准件供应商的整合。原来企业没有安全库存．因为原来都是买方市场，而现在随着市场和政策的变化，原材料采购的供应商只有有限的几家，如果供货不及时很可能出现原材料短缺的危机。所以，信息技术对采购业务来讲依然有很重要的作用。 采访即将结束时，信息技术部的张丽蒙说，任学军走到哪，信息化就可以延伸到哪，他对信息化是百分百的支持，而且是绝对可以提出问题的人。ｏ? ３０中国制造业信息化?２０。７年６月 万方数据
《抗生素分级管理制度》 专项整治实施方案 为了加强对我省医院抗感染药物合理应用的管理，遏制抗感染药物日趋严重的滥用，特制定抗感染药物使用管理规范。 一、抗感染药物使用原则 1.严格掌握抗感染药物使用的适应症、禁忌症，密切观察药物效果和不良反应，合理使用抗感染药物。 2.严格掌握抗感染药物联合应用和预防应用的指征。 3.制订个体化的给药方案，注意剂量、疗程和合理的给药方法、间隔时间、途径。 4.密切观察病人有无菌群失调，及时调整抗感染药物。 5.注重药物经济学，降低病人抗感染药物费用支出。 二、抗感染药物使用细则 6.已确定为单纯病毒感染性疾病者不使用除抗病毒以外的抗感染药物。 7.对发热原因不明，且无可疑细菌感染征象者，不宜使用抗感染药物，对病情严重或细菌性感染不能排除者，可在留取临床标本后针对性地选用抗感染药物进行经验性治疗。8，凡有感染迹象，并能留取标本者，在使用抗感染药物前尽早留取临床标本，进行病原体检测和药敏试验。并按药敏结果、结合临床慎重进行选择或修正原用抗感染药物。 9.使用抗感染药物应有明确的细菌感染指征，医生应根据药敏试
验结果、药物的适应症、药代动力学特征及病人的病情特点，严格选药，并注意剂量、疗程和给药方法进行个性化给药。 10.一般情况下，用药48－72小时疗效不佳才可考虑换药。体温恢复正常、症状明显消失后72小时考虑停药，严重感染者疗程应适当延长。 11.联合应用抗感染药物应严格掌握指征。联合使用的指征是：（1）病原体未明的严重感染；（2）混合感染，感染范围广，考虑可能有两种以上细菌感染；（3）单一药物难以控制的感染；（4）机体深部感染或抗感染药物难以渗透的部位感染；（5）防止或延缓耐药菌株的产生； （6）为减少药物毒性反应，联合应用以减少剂量。 12.严密观察抗感染药物的毒副反应。如肾毒性、神经毒性、肝毒性、骨髓抑制性等。严格掌握小儿、老人及孕妇等特殊人群用药特点。 13.严格掌握抗感染药物的局部用药。 14.严格掌握抗感染药物的预防用药。 （1）避免无针对性地以广谱抗感染药物及 二、三线抗感染药物作为预防感染的手段。 （2）手术及侵袭性操作应以无菌操作为预防感染的主要手段。必须预防用药时，应采用“围术期”给药，术前30－60分钟单次足量给药，手术时间超过药物半衰期者可术中追加一次。并优先选用窄谱抗感染药物，尽可能避免以广谱抗感染药物特别是三线药物作为预
抗生素类药物的研究进展及应用前景摘要：抗生素最初曾被命名为抗菌素，是微生物学的一个重要发展方面。随着抗生素在临床上的长期广泛的应用或滥用，出现致病菌抗药、耐药的情况日趋严重，致使许多原本有效的抗生素降低或失去作用。生病要合理使用抗生素，正确对待其不良反应，正确服用和保管，不断提高用药水平。 关键词：抗生素发展应用市场现状建议 引言：抗生素，是指由微生物或生物体产生的，在低浓度时对其他微生物或肿瘤、病毒细胞呈现拮抗作用或在生物体内具有生理活性是的物质。 抗生素是一门应用科学，它是以青霉素的正式生产和临床使用作为开始发展的标志。 在微生物学、有机化学、生物化学、分子生物学，遗传学等基础学科发展的影响下，抗生素正向广度和深度迅速发展。 一、抗生素的基本介绍 1.1抗生素的历史 1876年，特恩德尔（Tyndall）最早发现自然界微生物的拮抗作用。1929年，弗莱明（Fleming）偶然观察到青霉素生长的周围，金黄色葡萄球菌的生长能够被抑制的现象。1942年，弗罗瑞和查恩确定，这种抑制作用是源于青霉菌产生的青霉素。这样，青霉素作为第一个抗生素，于第二次世界大战期间，在治疗人类感染性疾病中发回来可巨大作用，从此开启了抗生素的黄金时代。 1943年，这个消息传到中国，当时还在抗日后方从事科学研究工作的微生物学家朱既明，也从长霉的皮革上分离到了青霉菌，并且用这种青霉菌制造出了青霉素。1947年，美国微生物学家瓦克斯曼又在放线菌中发现、并且制成了治疗结核病的链霉素。20世纪80年代中期，汉斯·博曼等人首次从蚕蛹中分离出抗菌肽以来，科学家又从青蛙、蜜蜂、猪和人等800多种动物中继续发现了由短链氨基酸组成的抗菌肽，从而开辟了产生抗生素的丰富新资源。 1.2抗生素的种类 自1940年以来，青霉素应用于临床，现抗生素的种类已达几千种。在临床上常用的亦有几百种。其主要是从微生物的培养液中提取的或者用合成、半合成方法制造。其分类有以下几种：
本文档包括该专题的：外文文献、文献综述 文献标题：An exploratory study on factors affecting the adoption of cloud computing by information professionals 作者：Aharony, Noa 期刊：The Electronic Library, 33(2), 308-328. 年份：2015 一、外文文献 An exploratory study on factors affecting the adoption of cloud computing by information professionals (影响云计算采用与否的一个探索性研究) Aharony, Noa Purpose - The purpose of this study explores what factors may influence information professionals to adopt new technologies, such as cloud computing in their organizations. The objectives of this study are as follows: to what extent does the technology acceptance model (TAM) explain information professionals intentions towards cloud computing, and to what extent do personal characteristics, such as cognitive appraisal and openness to experience, explain information professionals intentions to use cloud computing. Design/methodology/approach - The research was conducted in Israel during the second semester of the 2013 academic year and encompassed two groups of information professionals: librarians and information specialists. Researchers used seven questionnaires to gather the following data: personal details, computer competence, attitudes to cloud computing, behavioral intention, openness to experience, cognitive appraisal and self-efficacy. Findings - The current study found that the behavioral intention to use cloud computing was impacted by several of the TAM variables, personal characteristics and computer competence. Originality/value - The study expands the scope of research about the TAM by applying it to information professionals and cloud computing and highlights the importance of individual traits, such as cognitive appraisal, personal innovativeness, openness to experience and computer competence when considering technology acceptance. Further, the current study proposes that if directors of information organizations assume that novel technologies may improve their organizations' functioning, they should be familiar with both the TAM and the issue of individual differences. These factors may help them choose the most appropriate workers. Keywords: Keywords Cloud computing, TAM, Cognitive appraisal, Information professionals, Openness to experience Introduction One of the innovations that information technology (IT) has recently presented is the
题目: 头孢菌素类抗生素的研究进展 学校: 黑龙江大学 学院: 生命科学学院 学号: 3762 班级: 制药二班 姓名: 郭世江 头孢菌素类抗生素的研究进展 制药二班 3762 郭世江 摘要: 头孢菌素类抗生素是分子中含有头孢烯的半合成抗生素。曾译先锋霉素。属于β－内酰胺类抗生素, 是β-内酰胺类抗生素中的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的衍生物, 因此它们具有相似的杀菌机制。本类药可破坏细菌的细胞壁, 并在繁殖期杀菌。对细菌的选择作用强, 而对人几乎没有毒性, 具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少见等优点。因此是一类高效、
低毒、临床广泛应用的重要抗生素。 关键词: β－内酰胺类抗生素, 头孢菌素, 杀菌机制, 抗菌谱 一、前言 头孢菌素类和青霉素类同属β-内酰胺抗生素, 不同的是头孢菌素类的母核是7-氨基头孢烷酸(7-ACA), 而青霉素的母核则是6-氨基青霉烷酸( 6-APA) , 这一结构上的差异使头孢菌素能耐受青霉素酶, 这是头孢菌素的一大特点。 根据头孢菌素类抗生素对β-内酰胺酶的稳定性及其开发年代可分为以下四代[1]。 第一代头孢菌素[2,3]较早开发, 抗菌活性较强, 抗菌谱较窄, 抗革兰氏阳性菌作用优于革兰氏阴性菌。对金葡菌产生的β-内酰胺酶稳定, 对阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定, 仍能被许多革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶所破坏。以头孢唑啉(原名先锋 V号)为代表的第一代头孢菌素兼备青霉素、耐酶青霉素和氨苄青霉素的三重特点。它们对金葡菌、链球菌( 肠球菌除外) 等革兰氏阳性菌具有较强的活性, 优于第二、三代头孢菌素。由于第一代头孢菌素对革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶稳定性较差, 因此在抗革兰氏阴性杆菌方面不及第二、三代头孢菌素。它们仅对沙门氏菌属和痢疾杆菌有良好的抗菌作用。对大肠杆菌、克雷伯氏杆菌、枸橼酸杆菌具有一定的抗菌作用。对吲哚阳性变形杆菌和产气杆菌的作用较差。对塞拉蒂( 原译沙雷) 氏菌、不动杆菌、绿脓杆菌和粪链球菌耐药或无抗菌作用。代表药有头孢唑林(cefazolin)、头孢乙腈(cefacetrile)、头胞噻啶(cefaloridine)、头孢氨苄(cefalexin)、头孢噻(cefalotin)、头孢拉定(cefradine) 。 第二代头孢菌素[2,3]除保留了第一代的对革兰氏阳性菌的作用外, 由于它们对革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶较第一代稳定, 抗菌谱也较第一代广, 因此显著地扩大和提高了对革兰氏阴性杆菌作用。对革兰氏阳性细菌, 除对痢疾杆菌和沙门氏菌显示较强的抗菌活性外, 对大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌作用优于第一代头孢菌素。它们对第一代头孢菌素抗菌作用较差的变形杆菌和产气杆菌亦有一定的抗菌活性, 对不动杆菌的抗菌作用较差。对绿脓杆菌和粪链球菌均无抗
云计算发展现状及趋势研究 摘要：云计算近年来在越来越多的场合被广泛运用，同各行业逐渐走向深度融合，不仅方便了人们的工作和生活，也引发了人们对云计算的高度关注和热烈讨论，给我们带来的机遇和挑战也是全面的。文章通过阐述云计算的基本概念，分析云计算的特点，国内外云计算的发展现状，以及云计算存在的问题，并对未来云计算的发展趋势作了展望。 关键词：云计算；趋势；现状 20世纪60年代，约翰?麦卡锡提出，“计算迟早有一天会变成公用基础设施”，这就意味着计算能力将来有可能和普通商品一样进行流通，这是云计算最初的起源。2007年10月，美国两大互联网巨头IBM和Google，宣布在云计算技术领域的合作。云计算吸引了大众的关注，越来越多的媒体、公司、技术人员开始追逐云计算。 1 云计算的概述 1.1 云计算的定义 对于云计算的认识，仍在持续的变化之中，从不同的角度出发，对云计算的理解会有些许偏差。但是云计算最基本的概念是相通的，为了便于理解，我们可以把它拆分成3个步骤：（1）通过网络将大量的需要处理的程序自动地拆分成
无数个较小的子程序。（2）交由多部服务器组成的庞大系统搜寻分析。（3）将分析的结果回传给用户。这样处理能使用户按照需要获取计算力、存储空间和信息服务等，并且能提高资源的利用率。 1.2 云计算的特点 从目前的研究现状上看，云计算系统具有以下几个外部特征。（1）超大规模。云具有相当大的规模，大型互联网企业能拥有几十万台服务器，全球最大的搜索引擎谷歌公司甚至拥有一百多万台服务器，云能让客户拥有前所未有的计算能力。（2）虚拟化。云计算虚拟化是指应用在云中某处运行，但用户无需了解，只需要一部终端就可以通过网络服务实现需要的一切。（3）按需服务。云是一个庞大的资源池，用户可以按需购买，云可以像自?硭?、电、煤气这些生活用品一样按需计费。（4）可伸缩性。云的规模可以动态伸缩，在一定限度内变动，以适应应用和用户规模增长的变化。（5）服务可度量。云计算资源的优化和控制能力都具备可度量的特征。 2 云计算的发展现状 当前，虽然世界云计算正在蓬勃发展，但是比如安全问题等关键技术还在不断完善，产品和服务还在持续创新。然而，全球云计算市场规模正在不断扩大，2016年全球云服务市场规模金额为2 094.8亿美元，2017年全球云服务市场规
抗菌药物筛选的实验方法与技术 博哥 (中山大学化学与化学工程学院，广州510275) 摘要为了筛选出活性更好的抗菌药物，本实验采用微量稀释法通过体外实验对44种化合物进行了筛选，测定其对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度或IC50来评定药物活性。结果显示，样品1（环丙沙星）对二者有杀菌作用，最小抗菌浓度都为1.56 μmol·L-1。样品30仅对大肠杆菌有杀菌作用，最小抗菌浓度为1.56 μmol·L-1。样品17、19、20、24、26、28，表现出对大肠杆菌较好的抑制作用，其中抑制活性最好的为样品28(2,5-二羟基苯甲基-N-4-羟基苯基亚胺)，IC50值为1.72 μmol·L-1。样品31、42表现出对金黄色葡萄球菌较好的抑制活性，IC50值分别为11.04 μmol·L-1和24.44 μmol·L-1。 关键词抗菌药物筛选体外实验微量稀释法 1 引言 一个新的化合物或分离提取的有效成分是否有抗菌作用，需要药理实验来证实。一般采用体外实验方法，观察试验物对细菌有无杀灭作用或抑制作用。药物对细菌代谢的影响、可以使 细胞呼吸量减低，或酶系统受到抑制等，因而出现细菌不生长或部分抑制，可借以判断药物对 细菌有无抗菌作用，或抗菌范围。因此，体外实验是筛选抗菌药物或测试新药抗菌性能的重要 环节。体外实验的重要性在于方法简便，用药量少，短时间内能判断药物抗菌的广度和强度， 为深入体外实验和体内药效研究提供数据。但是，体外实验是细菌与药物直接接触，没有机体 诸因素参与，故体外和体内实验的结果不一定完全一致，需两方面综合分析进行评价。 本实验进行微生物培养基的配置、灭菌与接种等操作，以熟悉细菌培养的过程，并采用微量稀释法通过体外实验对44种化合物进行了筛选，测定其对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的最 小抑菌浓度或IC50来评定药物活性。 2实验部分 2.1药品 牛肉膏、蛋白胨、NaCl、胰蛋白胨、琼脂、1mol/L NaOH、1mol/L HCl溶液、DMSO以44种化合物(见表1)。
头孢菌素类和青霉素类同属β-内酰胺抗生素，不同的是头孢菌素类的母核是7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，而青霉素的母核则是6-氨基青霉烷酸（6-APA），这一结构上的差异使头孢菌素能耐受青霉素酶，这是头孢菌素的一大特点。 根据头孢菌素类抗生素对β-内酰胺酶的稳定性及其开发年代可分为以下四代[1]。 第一代头孢菌素[2,3]较早开发，抗菌活性较强，抗菌谱较窄，抗革兰氏阳性菌作用优于革兰氏阴性菌。对金葡菌产生的β-内酰胺酶稳定，对阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定，仍能被许多革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶所破坏。以头孢唑啉(原名先锋V号)为代表的第一代头孢菌素兼备青霉素、耐酶青霉素和氨苄青霉素的三重特点。它们对金葡菌、链球菌（肠球菌除外）等革兰氏阳性菌具有较强的活性，优于第二、三代头孢菌素。由于第一代头孢菌素对革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶稳定性较差，所以在抗革兰氏阴性杆菌方面不及第二、三代头孢菌素。它们仅对沙门氏菌属和痢疾杆菌有良好的抗菌作用。对大肠杆菌、克雷伯氏杆菌、枸橼酸杆菌具有一定的抗菌作用。对吲哚阳性变形杆菌和产气杆菌的作用较差。对塞拉蒂（原译沙雷）氏菌、不动杆菌、绿脓杆菌和粪链球菌耐药或无抗菌作用。代表药有头孢唑林(cefazolin)、头孢乙腈(cefacetrile)、头胞噻啶(cefaloridine)、头孢氨苄(cefalexin)、头孢噻(cefalotin)、头孢拉定(cefradine）。 第二代头孢菌素[2,3]除保留了第一代的对革兰氏阳性菌的作用外，由于它们对革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶较第一代稳定，抗菌谱也较第一代广，所以显著地扩大和提高了对革兰氏阴性杆菌作用。对革兰氏阳性细菌，除对痢疾杆菌和沙门氏菌显示较强的抗菌活性外，对大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌作用优于第