索拉非尼在我国肝细胞癌治疗临床研究进展 分子靶向药物索拉非尼（Sorafenib）是一种多靶点、多激酶抑制剂，多通路抑制肿瘤细胞增殖及血管生成的系统性药物，是目前唯一可显著延长肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）患者生存时间的有效治疗药物。 国外两项大型、随机对照的国际多中心临床试验SHARP 和Oriental 为索拉非尼治疗晚期HCC 提供了高级别循证医学证据。 研究者为证实索拉非尼作为辅助性治疗预防HCC 切除术 后高复发转移中安全性及疗效而随即开展了一项全球多中 心临床III 期试验STORM 研究，2014 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会STORM 研究阴性结果的公布令业界哗然，研究结果似乎预示索拉非尼在肝癌治疗中的地位撼动。 然而事实并非如此，索拉非尼在国内上市应用7 年多，国内学者开展的大大小小的索拉非尼治疗HCC 临床探索研 究均说明了索拉非尼良好的疗效及安全性，现在就来具体回顾下我国临床研究探索的成果。 1. 索拉非尼联合手术切除 肝切除依然是目前HCC 最主要的治疗方法，但即使是早期HCC，术后5 年的复发率高达70%，导致早期HCC 的根治性切除疗效陷入瓶颈期。
四川大学华西临床医学院回顾分析了81 例行手术切除中 晚期HCC 患者资料，观察组（n = 27）平均在术后19.8（6～58）d 开始服用索拉非尼，平均服用7.33（1.8～18.0）个月，对照组(n = 54) 为同期仅行手术切除治疗，行1:2 配对病例对照研究。随访期间，总共63 例患者死亡，其中观察组18 例，对照组45 例。 观察组和对照组的中位生存时间分别为18.6 个月11.9 个 月（P = 0.014）; 肿瘤复发时间为7.4 个月：5.0 个月（P = 0.291），差异无统计学意义。根据BCLC 分期行亚组分析，观察组与对照组的BCLC B 期患者中位生存时间分别为22.3 个月：12.5 个月（P = 0.017），两组BCLC C 期患者中位生存时间分别为17.6 个月：10.4 个月（P = 0.199），差异无统计学意义。 该研究结论得出，对于中晚期HCC 患者，尤其BCLC B 期患者，手术切除联合索拉非尼治疗是一种值得考虑的治疗方案。进展期HCC 易侵犯门静脉而形成门静脉癌栓（Portal Vein Tumor Thrombus, PVTT），手术切除的根治率低，术后复发率高，进展期HCC 的治疗手段有限及疗效欠佳。 上海东方肝胆外科医院程树群教授、吴孟超教授探讨了提高进展期HCC（BCLC C 期）疗效的有效途径，以门静脉癌栓的「程氏分型」为基础，采用术前放疗降期后切除癌栓、术后早期使用索拉非尼及重视术后抗病毒治疗等手段能够有
吉西他滨联合替吉奥治疗晚期胰腺癌疗效观察 目的观察吉西他滨联合替吉奥胶囊治疗晚期胰腺癌患者的疗效和毒副反应。方法应用吉西他滨联合替吉奥胶囊方案治疗晚期胰腺癌患者共33例：吉西他滨1000 mg/m2，第1、8d，静脉滴注；替吉奥胶囊口服75～100 mg/d，d1-14，每3 w重复1次，连用2个周期后评价疗效。结果33例患者均完成4个周期化疗。其中部分缓解7例（21.2%），稳定15例（45.4%），进展11例（33.3%）。中位无疾病进展时间为5.1个月（95%CI：3.7～6.2个月），中位生存期为9.2个月（95%CI：7.2～11.8个月）。主要3-4度毒性反应为中性粒细胞减少6例、血小板减少4例，贫血2例，恶心呕吐1例。经对症处理后患者均可耐受，无严重肝肾功能损害发生，无化疗相关性死亡。结论吉西他滨联合替吉奥胶囊治疗晚期胰腺癌的近期疗效较好，不良反应可以耐受，为本方案用于晚期胰腺癌化疗提供一定的临床依据。 标签：胰腺肿瘤；药物疗法；吉西他滨；替吉奥 胰腺癌是一种常见的恶性程度极高的癌症之一，发病率在近年逐年上升。根治性手术仍是目前治疗胰腺癌的主要手段，但由于胰腺癌患者就诊时80%以上为局部晚期或转移性胰腺癌患者，失去了行根治性手术的机会，使得胰腺癌患者的预后极差，5年生存率不到10%[1]。联合化疗是晚期胰腺癌主要的治疗手段。有临床试验表明，吉西他滨联合替吉奥化疗能够较明显改善晚期胰腺癌的预后[2-3]。我院自2011年1月～2015年11月应用吉西他滨联合替吉奥化疗方案治疗晚期胰腺癌患者共33例，治疗效果较为显著，现报道如下。 1 资料与方法 1.1一般资料我院自2011年1月～2015年10月治疗33例晚期胰腺癌患者，其中病理确诊12例，影像学诊断21例，均为进展期或已有转移的晚期胰腺癌，男性24例，女性9例，年龄33～75岁，中位年龄为55.8岁。研究组内所有患者一般状况ECOG评分≤2分，预计生存期超过2个月，近1个月内未接受放化疗。均有影像学可测量病灶，血常规、凝血功能、肝肾功能及心电图等正常。 1.2方法吉西他滨1000 mg/m2，第1 d和第8 d，静脉滴注。常规应用托烷司琼、甲氧氯普胺、苯海拉明止吐。替吉奥75～100 mg/d，口服（体表面积<1.5 m2者，75 mg/d；体表面积≥1.5m2者，100 mg/d；），第1～14 d，间隔1 w，每3 w为1疗程。在治疗期间，如患者出现中重度骨髓抑制，应用重组人粒细胞刺激因子、白介素-11、输注红细胞等措施升白、升血小板、改善贫血。 1.3观察指标每周期化疗前后常规检查患者的血常规、肝肾功能及电解质等实验室指标，化疗间歇期间复查上述指标，结合查体作出一般情况评价。每治疗2个周期后，行CT、超声等影像学检查以评价疗效。 1.4疗效评价标准按RECIST标准评价疗效，分为完全缓解（complete
【药品名称】 通用名称：甲苯磺酸索拉非尼片 商品名称：多吉美 英文名称：Sorafenib Tosylate Tablets 汉语拼音：Jiabenhuangsuan Suolafeini Pian 甲苯磺酸索拉非尼片中文说明书 【性状】 多吉美主要成分为甲苯磺酸索拉非尼，是一种多激酶抑制剂。化学名称为4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺-4-甲苯磺酸盐，化学结构式为： 多吉美是白色至淡黄色或浅棕色固体，分子式为C21H16ClF3N4O3 x C7H8O3S，分子量为637.0 多吉美几乎不溶于水介质，微溶于乙醇(酒精)，溶于聚乙二醇400。每片有色薄膜包衣药片包含甲苯磺酸索拉非尼（274mg），相当于200mg的索拉非尼和以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙二醇，十二烷基硫酸钠，二氧化钛和氧化铁红。 【临床药理】 作用机理 索拉非尼是多种激酶抑制剂，抑制肿瘤细胞的靶部位（CRAF、BRAF、mutantBRAF）和肿瘤血管靶部位（KIT、FLT-3、RET、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β）。这些激酶作用于肿瘤细胞信号通路、血管生成和凋亡。药物代谢动力学 索拉非尼的半衰期约为25-48小时。与单剂量给药相比，重复给药可导致药物蓄积。给药7天后，索拉非尼血药浓度达到稳态，平均血药浓度峰谷比小于2。与口服溶液相比，服用索拉非尼片剂平均相对生物利用度为38% - 49%。 吸收与分布 索拉非尼口服后约3小时达到最高血药浓度。饮食可导致索拉非尼的生物利用率下降，建议用药时禁止饮食。 代谢与清除 索拉非尼主要通过肝脏代谢。血药浓度达到稳态时，索拉非尼在血浆中约占全部血液分析物70%-85%的比例。索拉非尼有8个已知代谢产物，其中5个在血浆中被检出。索拉非尼在血浆中的主要循环代谢产物为吡啶类-N-氧化物。体外试验表明，该物质的效能与索拉非尼相似，它包含了稳态血浆中约9% - 16%的血液分析物。 【特殊人群】 年龄 不需根据患者的年龄调整剂量。 性别 不需根据患者的性别调整剂量。
吉西他滨联合替吉奥治疗晚期胰腺癌的临床有效性研究 发表时间：2019-05-07T10:41:49.433Z 来源：《药物与人》2019年1月作者： Merlin Muktiali Elbert Kow [导读] 通过实验，针对替吉奥联合吉西他滨对晚期胰腺癌治疗的效果，对其安全性与疗效进行判定。 苏州大学附属第一人民医院 Merlin Muktiali Elbert Kow 摘要目的:通过实验，针对替吉奥联合吉西他滨对晚期胰腺癌治疗的效果，对其安全性与疗效进行判定。方法:从2016年1月至2018年1月，随机抽取82例晚期胰腺癌患者，分为对照组和实验组。取对照组患者40名，对其实施吉西他滨输注治疗，其余患者42名采用替吉奥联合吉西他滨进行化疗实验。每3个周期评价一次临床疗效。对临床表现、疾病控制、胃肠道副作用、肾损害、肾损害和肝毒性的总体有效表现进行统计分析。实验组总有效率为40.5%，疾病控制指数为71.4%。与对照组相比，同对照组表现出的30.0%和55.0%相比，呈现偏高趋势，但差异微小。在出现的不良用药后效果方面。实验组骨髓抑制率为49.9%，胃肠道反应为54.7%，肝毒性为19.0%，对照组分别为42.5%、50%和15.0%。两组的肾毒性分别为7.1%和7.5%，但无显著性差异。结论:替吉奥联合吉西他滨对于晚期胰腺癌治疗来讲，治疗总有效率比单纯静脉滴注吉西他滨高，但二者的差异无统计学意义；上述二种药物具有相似的安全性与疗效，是一种有效的治疗方法，可作为癌症控制方案。 关键词:替吉奥;吉西他滨;晚期胰腺癌;副作用【中图分类号】R735【文献标识码】A 【文章编号】1439-3768-（2019）-1-zym 胰腺癌作为一种恶性肿瘤，好发部位位于消化系统，根据统计显示该疾病造成的死亡率占据全国第四位。病情进展迅速和症状难以察觉是胰腺癌发病的主要特点。大多数胰腺癌患者在检测过程中只有部分进展，进行根治手术难度较大。故临床上常用的胰腺癌治疗方法为化疗。针对晚期胰腺癌进行治疗时，吉西他滨作为一线抗癌药物在临床上应用广泛，但总疗效常常不尽人意。据统计，每年的存活率只有20%。如果一线晚期胰腺癌不切除化疗，二线就不能进行有效的化疗。目前，大多数科学家使用多种治疗方法对晚期胰腺癌实施联合治疗。本文根据吉西他滨和替吉奥联合治疗效果展开研究。 1资料和方法 1.1一般资料 受试者为82名晚期胰腺癌患者，他们于2016年1月至2018年1月住院治疗。随机分为实验组和对照组，实验组42例，对照组40例。对照组仅用吉西他滨治疗，年龄61.6岁±7.3岁，26名男性，14名女性，38例腺癌，2例神经毒性。胰头主要肿瘤24例，胰颈9例，尾部7例。替吉奥联合吉西他滨组，年龄62.2岁±8.1岁，男性29例，女性13例，腺癌40例，神经病变2例，其中胰头原发肿瘤27例，胰颈8例，胰尾共有7例。两组间无显著性差异(P>0.05)。 诊断标准:活检疾病的诊断基于世界卫生组织(世卫组织)胰腺癌的高级临床标准。 纳入标准:根据晚期胰腺癌的诊断，一个月内无其他化疗治疗。胰腺癌患者没有手术就没有机会进行根治性手术。患者及其家人可以理解，他们自愿签署同意书。 排除标准:排除肝病、急性肾脏、肺心病、其他肿瘤切除、孕期或哺乳期，以及对噻嗪或双西他滨过敏者除外。 1.2处理方法 实验组患者静脉注射吉西他滨(江苏豪森制药有限公司，规格:1.0g，批号:H20030105)，1000mg/m2;同时静脉注射替吉奥(江苏恒瑞，规格-20毫克，批号-H20100135)口服，视体表40毫克/平方米，治疗持续3周时间。对照组单独在体表静脉注射吉西他滨1000毫克/平方米，每周静负荷1滴，持续时间30分钟，1 C。每个化疗周期治疗6个周期，治疗3个周期后评估疗效和副作用。化疗期间进行常规止吐、镇痛和营养治疗。分别于化疗前、化疗后、骨髓抑制、肝肾功能不全、胸部心电图及胸部X线片检查。 2实验结果及分析 2.1疗效和监测指标 经过一年的观察，我们观察并分析了两组在副作用发生频率和疗效上的差异，还分析了两组患者一年的统计生存率。胃肠道反应、骨髓瘤、肝、肾毒性和其他毒性副作用均以世卫组织标准为依据，分为0-4度。根据疗效标准1.1的值:(1)完全缓解(CR)，病灶消失;(2)部分缓解(PR):症状明显改善，病灶减轻50%;(3)稳定状态(SD):病灶减轻50%以内。随访1年后，对照组7例患者存活，存活率17.5%，实验组10例存活，存活率23.8%。两组间无显著性差异(P>0.05)。 2.2两组患者不良反应比较 实验组骨髓及胃肠道副作用略高于对照组，但两组间差异不显著(P>0.05)。两组肝、肾毒性发生率相似，无显著性差异(P>0.05)。 3讨论 由于胰腺癌早期常有症状，早期胰腺癌的诊断率较低。据不完全统计，近80%的患者有胰腺癌的晚期诊断，没有进行根治性手术的机会。积极诊断胰腺癌非手术治疗具有重要的临床意义。血管生成素的化疗仍然是首选的化疗方案之一。据统计，局部晚期胰腺癌患者应用吉西他滨的平均生存期约为6个月，年生存率仅为20%。因此，国内外科学家研究了一组化学药物治疗常见胰腺癌，监测其副作用，并对其临床疗效进行统计分析，希望有最好的临床效果。 吉西他滨适合口服，方便患者使用。它是从一个化学基团中衍生出来的，该化学基团修饰氟烷，由三种成分组成:替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾。三种成分按比例混合，同时保持有效性，延缓了氟拉西林的工作时间，在一定程度上减少了消化系统的某些反应。 近期研究表明，替吉奥联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌的临床疗效为27.3%-48.0%。研究表明，如上所述，吉西他滨联合替吉奥治疗晚期胰腺癌的临床有效率为40.5%，控制率为71.4%，大于单用吉西他滨的数据30.0%与55.0%，但两者无显著性差异(P>0.05)。研究表明，接受替吉奥治疗的晚期胰腺癌患者的平均生存率远高于单独接受吉西他滨治疗的患者。实验组的存活率略高于对照组，但差异不显著(P>0.05)。上述化疗在28天周期内进行，研究为期21天。结果表明，吉西他滨联合替吉奥治疗晚期胰腺癌的疗效略好于单独使用吉西他滨，可作为晚期胰腺癌的化疗药物。
【药物名】sorafe nib (索拉菲尼) 【商品名】NEXAVAR 【美国上市时间】2005,优先审评，孤儿药物 【类别】小分子 【靶点】多靶点 【分子结构】 分子式：C21H16CIF3N4O3 X C7H8O3S 分子质量：637.0 g/mol 【生产公司】拜耳药业 【购买地】美国 【剂型和规格】 口服片剂，200 mg/片 【适应症和用途】 多吉美是一种激酶抑制剂适用于治疗(1)不可切除的肝细胞癌(2)晚期肾细胞癌 【本质】 多吉美，一种激酶抑制剂，是索拉非尼的甲苯磺酸盐。索拉非尼甲苯磺酸盐是一种白色至黄 或棕色固体有分子式C21H16CIF3N4O3 X C7H8O3S和一个分子量637.0 g/mole。索拉非尼甲苯磺酸盐特别不溶于水性介质，轻微溶于乙醇和溶于PEG 400。 各红，圆形多吉美薄膜包衣片含索拉非尼甲苯磺酸盐(274 mg)等同于200 mg索拉非尼和 以下无活性成分：交联羧甲基纤维素钠，微晶纤维素，羟丙甲纤维素，十二烷基硫酸钠，硬 脂酸镁，聚乙二醇,二氧化钛和三氧化二铁。 【作用机理】 索拉非尼是一种激酶抑制剂在体外减低肿瘤细胞增殖。索拉非尼显示抑制多种细胞内 (CRAF, BRAF 和mutant BRAF) 和细胞表面激酶(KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, 和PDGFR）。这些激酶的几种被认为涉及肿瘤细胞内信号，血管生成，和凋亡。在免疫功能低下
小鼠中索拉非尼抑制人肝细胞癌和肾细胞癌和几种其它人肿瘤异种移植的肿瘤生长和血管生成。 【用法用量】 （1）400 mg（2 片）口服每天 2 次无食物。（2）为处理怀疑不良药物反应可能需要中断治疗和/或减低剂量。剂量可减低至400 mg 每天1次或至400 mg 每隔天1 次. 【储存方法】 Venclexta应存储在86 °F （30 °C）温度以下；在接受治疗的第一个月内，将药片保存在原包装盒内，不要把药片放入别的容器中。 【禁忌症】 （1）已知对索拉非尼或多吉美的任何其它组分患者中禁忌多吉美。（2）在鳞状细胞肺癌 患者中禁忌联用多吉美与卡铂和紫杉醇。 【警告和注意事项】 1 心脏缺血和/或梗死的风险在HCC 研究中，多吉美患者中心脏缺血/梗死的发生率是2.7% 相比较安慰剂组为1.3%；而在RCC 研究1中，心脏缺血/梗死的发生率多吉美组（2.9%）与安慰剂组（0.4%）比较较高。此研究排除有不稳定冠状动脉疾病或最近心肌梗死患者。发生心脏缺血和/或梗死患者应考虑暂时或永久终止多吉美。 2 出血的风险多吉美给药后可能发 生出血风险增加。在HCC 研究中，不管原因的过量出血不明显而多吉美患者中来自食道内脏出血率为2.4% 和安慰剂患者为4%。多吉美患者报道来自任何部位有致命结果的出血为2.4% 而安慰剂患者为4%。在RCC 研究1 中，多吉美组不管致病原因的出血被报道为15.3% 和安慰剂组为8.2% 。多吉美患者中CTCAE 3 和4级出血的发生率分别为2%和0%，和安慰剂患者分别为1.3% 和0.2% 。RCC 研究1 中各治疗组均有1 理致命出血。如任何出血需 要医学干预，应考虑永久终止多吉美。3 高血压的风险多吉美治疗头6 周和其后和治疗时应每周监测血压1 次，如需要，按照标准医疗实践，在HCC 研究中，多吉美-治疗患者报道的高血压约9.4%而安慰剂组
综述 多靶点抗肿瘤新药索拉非尼的研究进展 周爱萍 孙 燕 中国协和医科大学 中国医学科学院 肿瘤医院内科,北京100021 ● 摘要 索拉非尼(sorafen i b )是一种小分子的多靶点口服抗癌新药,不仅能抑制 VE GFR 、PDGFR 、FLT3和K I T 受体酪氨酸激酶活性,还是RAF 激酶的强效抑制剂。索拉非尼既能抑制血管的形成又能直接抑制肿瘤细胞的增殖。索拉非尼的推荐剂量为400m g ,每日两次。索拉非尼二线治疗转移性肾透明细胞癌较安慰剂明显延长患者的无进展生存期和总生存期,因此,已获得美国FDA 批准。索拉非尼的主要不良反应包括手足综合征、高血压、腹泻、皮疹、乏力。 关键词 靶向治疗 索拉非尼 中图分类号 R730.54 文献标识码 A R ecent advances i n sorafeni b :A multi p l e targeted anti-tu m or agent Zhou A iping Sun Yan D epart ment ofM ed icalOnco l ogy ,Can cerH os p ital ,CA M S ＆PU M C ,Beiji ng 100021,Ch i na Abstrac t So r a fenib is a novel and oralm ulti p l e ta r geted agentwh ich inh i b its the ty r osi n e k i n ase ac -tivity of VEGFR ,PDGFR ,FLT3and K I T as w e ll as the se rine /threoni n e k inase activity of RAF .So r -afenib exerts an ti -tu m o r acti v it y v ia dua lm echanis m :inhibition o f angiogenesis and d irectl y anti-p r o lif -era tion against t u m or ce l.l The reco mm ended dose of sorafen i b is 400m g ,bid .A la r ge double -blinded rando m ized phase Ⅲc linica l trial has r evea l e d tha t sorafen i b si g nificantl y prolonged the PFS and OS of pa -tientsw ith m e tastatic clea r r enal ce ll carcino m a who had fa il e d first li n e cy tokine t h erapy .The m ost co m -m on adve rse e ffec t o f so r a fenib inc l u des hand -foo t syndr o m e ,hype rtension ,skin r ash and ast h enia . K ey w ord s mu ltiple targe t ed anti -t umo r agent so ra f enib Oncol P r og ,2006,4(6) 索拉非尼(sorafeni b )是拜耳和ONYX 公司共同研制的一种多靶点的生物靶向新药,临床前研究 和临床试验提示索拉非尼有广泛的抗肿瘤作用。美国FDA 已于2005年12月20日批准了索拉非尼用
分子靶向药物的不良反应及处理方法 在过去20年中，以恶性肿瘤特异性信号通路或分子为治疗靶点的分子靶向药物应用日益广泛，显著提高了抗肿瘤疗效。但在药物的使用过程中，人们发现许多分子靶向药物具有区别于传统全身化疗药物的、特异的毒性。对这些毒性反应进行预防处理、早期识别和及时干预，可以减轻或控制药物副作用，提高患者治疗的耐受性，改善患者的生存质量。 根据作用机理，分子靶向药物大致上可分为小分子激酶抑制剂、大分子单克隆抗体以及多靶点激酶抑制剂等。其毒性反应可累及人体的多个系统，包括皮肤、消化系统、心血管系统、呼吸系统、泌尿系统等。针对不同信号通路的治疗药物，可作用于某一个系统，产生相同或不同的毒性反应。 一、皮肤毒性 许多分子靶向药物可产生明显的皮肤毒性反应，尤其是表皮生长因子受体（EGFR）通路抑制剂（包括单克隆抗体如西妥昔单抗、帕尼单抗），口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、拉帕替尼、阿法替尼等），以及多激酶抑制剂（如索拉非尼、舒尼替尼等）。 二、心血管系统毒性 靶向药物相关的心脏毒性包括左室射血分数（LVEF）下降、心衰、心肌缺血，其中以人类表皮生长因子受体2（HER2）靶向药物及血管
内皮生长因子（VEGF）通路抑制剂最为常见。 三、曲妥珠单抗及其他HER2 靶向药物所诱发的心脏毒性 曲妥珠单抗相关心脏毒性区别于传统的蒽环类药物，表现为无症状的LVEF下降，临床心衰相对少见。帕妥珠单抗、拉帕替尼及TDM1（ado-trastuzumab entansine）这3种HER2靶向药物也具有心脏毒性的风险，但弱于曲妥珠单抗，在治疗转移性乳腺癌时，同样是在出现临床症状后复查LVEF。 四、VEGF通路抑制剂的心脏毒性 VEGF 靶向治疗可诱发LVEF 下降，其中以舒尼替尼最为常见，而贝伐珠单抗很少见。在一项回顾性临床研究中，舒尼替尼相关的LVEF下降超过28%；另一项入组6398例舒尼替尼治疗各癌肿患者的荟萃分析中，舒尼替尼诱导相关的心衰发生率为4.1%，其中CTCAE 3~4级的心衰发生率为1.5%。 五、VEGF通路抑制剂的血管毒性 1、高血压 美国国立癌症研究所（NCI）心血管毒性小组推荐：在治疗开始前及治疗过程中监测血压；明确并治疗基线时的高血压；维持治疗过程中的血压＜140/90 mmHg；对于有诸如糖尿病或慢性肾病既往史的患者，由于心血管副作用风险高，血压需要控制得更低。对于降压药物没有最佳的推荐，但非二氢吡啶类钙拮抗剂能抑制细胞色素P450代谢，而索拉非尼及舒尼替尼部分经细胞色素P450代谢，所以要避免使用维拉帕米及地尔硫卓降压。
索拉非尼的药物研究 （作者:___________单位: ___________邮编: ___________） 【摘要】近年，随着分子靶向药物的研发和临床使用，分子靶向治疗已成为临床肿瘤领域的研究热点。2005年底,第一个被美国FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)的靶向药物—索拉非尼(多吉美)成为业界广泛关注的研究成果。临床试验证明索拉非尼能有效治疗有效治疗肾癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤等疾病并具有较好的安全性和有效性,它与其他药物联用显示了良好的耐受性和治疗前景。本文对索拉非尼的药物研究进行综述，并提出我国今后分子靶向药物研究的发展方向。 【关键词】分子靶向药物;分子靶向治疗;索拉非尼;药物化学 索拉非尼(Sorafenib)，又名多吉美(Nexavar)是拜耳与ONYX公司共同研制的一种多靶点的分子靶向药物，2005年经美国FDA批准用于晚期肾细胞癌(RCC)。2006年,我国临床医师成功地将该药用于晚期RCC患者,从此开创了中国晚期RCC靶向治疗新时代。 1 药物结构和命名 索拉非尼是一种新颖的二芳基尿素，临床使用的是索拉非尼的甲苯磺酸盐[1](图1)，此存在形式可以增加药物的稳定性，从而有效
达到作用部位，同时也可以降低药物对作用系统的刺激，从而可以增加药物的摄入途径。 化学名称为4(4{3[4氯3(三氟甲基)苯基]酰脲}苯氧基)吡啶2甲酰胺对甲苯磺酸盐，分子式为C28H24ClF3N4O6S。 2 性状 甲苯磺酸盐索拉非尼是无味，介于白色和棕色之间的固体。热稳定性良好，不吸水。在水溶液中溶解度低，在强酸条件下溶解度稍增加，略溶于酒精，溶于聚乙烯甘油400[1]。 索拉非尼片为一种红色、薄膜衣片剂，规格为每片200mg。 图1 索拉非尼化学结构 3 药物代谢 索拉非尼主要通过肝脏代谢酶CYP3A4进行氧化代谢，以及通过UGT1A9进行葡萄糖苷酸化代谢。主要以原形物(占总剂量51%)和代谢物方式随粪便排泄，有部分葡萄糖苷酸化代谢产物(占总剂量19%)随尿液排泄。与口服溶液相比，索拉非尼片的相对生物利用度为38%～49%，平均消除半衰期约为25～48h，口服后约3h达到最高血药浓度。中度脂肪饮食与禁食状态下的生物利用度相似，高脂饮食会使索拉非尼生物利用度降低29%[2]。 4 药物的作用机制 索拉非尼是丝、苏氨酸蛋白激酶(RAF)和酪氨酸激酶抑制剂，通过人肿瘤的异种移植模型已证明能抑制Ras基因的表达[3](RAF MEK ERK通路能被活化后的Ras基因激活，促进细胞增
替吉奥联合吉西他滨治疗中晚期胰腺癌的疗效观察 发表时间：2012-07-26T16:14:41.983Z 来源：《中外健康文摘》2012年第14期供稿作者：左宏波 [导读] 观察替吉奥联合吉西他滨治疗中晚期胰腺癌的临床疗效及不良反应。 左宏波（江西省九江市第一人民医院肿瘤科江西九江 332000） 【摘要】目的观察替吉奥联合吉西他滨治疗中晚期胰腺癌的临床疗效及不良反应。方法采用替吉奥联合吉西他滨方案（吉西他滨 1000mg/m2，第1.8天；替吉奥口服40-60 mg/次，2次/日，第1-14天）对12例中晚期胰腺癌患者至少进行2个周期化疗，并对其疗效及毒副反应等进行观察。结果 12例患者中，有效率(CR+PR)为33.3％(4/12)，NC为41.7％(5/12)。中数存活期和1年存活率分别是8.6个月和33％，12例患者中，研究观察到的3-4度毒副反应是中性粒细胞减少(33％)、贫血(8％)、血小板减少(17％)、胃肠道反应(25％)。结论替吉奥联合吉西他滨治疗中晚期胰腺癌安全有效。 【关键词】替吉奥吉西他滨胰腺癌 胰腺癌是一种常见的恶性程度极高的癌症之一，发病率在近年逐年上升。根治性手术仍是目前治疗胰腺癌的主要手段，但由于胰腺癌患者就诊时80％以上为局部晚期或转移性胰腺癌患者，失去了行根治性手术的机会，使得胰腺癌患者的预后差，长期生存率低。化疗是中晚期胰腺癌重要的治疗手段。我院自2010年2月—2011年2月采用替吉奥联合吉西他滨方案治疗了12例中晚期胰腺癌患者，取得较好的效果，报告如下。 1 资料与方法 1.1 临床资料 我院2010年2月—2011年2月收治的胰腺癌患者12例，其中术后病理确诊5例，影像学诊断7例，均为局部晚期或远处转移患者，不能行手术治疗，未接受放化疗治疗，KPS评分≥60分。年龄33-71岁，中位年龄62岁；其中男性8例、女性4例。 1.2 方法 本组患者均采用替吉奥联合吉西他滨方案化疗，替吉奥口服，每日2次、每次40～60mg(具体依个体体表面积决定：<1.25m2用 40mg；1.25～1.5m2用50mg；≥1.5m2用60mg)，第1-14天。吉西他滨1000mg/m2静脉滴注，第1天和第8天。21天为一周期。化疗中常规给予托烷司琼止吐，出现骨髓抑制给予瑞白等支持治疗。 1.3 疗效评价标准 本组患者化疗前均行CT检查，每2周期化疗后复查CT评价疗效一次，疗效评定标准按WHO(1981)标准，分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)及进展(PD)。以CR + PR率为有效率(RR)。 1.4 不良反应 按照WHO(1981)抗癌药物急性与亚急性毒性分级标准观察评价分为Ⅰ-Ⅳ度。 2 结果 2.1 临床疗效 本组12例患者，CR0例(0％)，PR4例(33.3％)，NC 5例(41.7％)，PD3例(25％)，有效率(CR+PR)为33.3％(4/12)，临床受益率 (CR+PR+NC)为75％(9/12)。 2.2 不良反应 治疗相关性毒副反应主要为血液学毒性和胃肠道反应，多为I/II度；Ⅲ/Ⅳ度血液学毒性分别为：贫血8％，中性粒细胞减少33％，血小板减少17％。3例患者出现Ⅲ度胃肠道反应。3例患者出现轻度转氨酶升高，经保肝治疗后恢复。没有观察到肾功异常的病例。 3 讨论 胰腺癌是恶性程度高、预后差的一种恶性肿瘤，2002年全球胰腺癌患者约232300人，因胰腺癌死亡患者约227000[1]。胰腺癌起病隐匿，早期症状不典型，确诊常已达晚期，预后极差，中位生存时间约3．5个月，90％的患者1年内死亡。吉西他滨单药方案是目前进展期胰腺癌的标准一线治疗，有效率为20％～30％，1年生存率不足20％，中位生存期为5个月-6个月[2]。而吉西他滨联合方案目前只被证实对体力状态良好的患者在至疾病进展时间方面具有潜在良好的效应。目前常用于联合方案的药物包括厄洛替尼、奥沙利铂以及氟尿嘧啶类。 替吉奥是替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西的复方制剂，组成摩尔比为1：0.4：1。替加氟为抗肿瘤药氟尿嘧啶的一种口服前体药物，毒性只有氟尿嘧啶的1/7-1/4，然它的化疗指数却提高了1倍[3]。吉美司特是一种强力二氢嘧啶脱氢酶抑制剂，它能通过有效减缓氟尿嘧啶的分解、延长药物暴露时间而提高替加氟的抗肿瘤效力，同时降低用药者对替加氟治疗的个体差异程度[4]。奥替拉西的目的则在于借助其口服后能选择性地分布在胃肠道中并抑制氟尿嘧啶的磷酸核糖化、由此预防氟尿嘧啶磷酸化相关胃肠道毒性[5]。1999年在日本首次获准上市，2005年被批准用于转移性胰腺癌等治疗。一项日本Ⅱ期临床试验显示替吉奥加吉西他滨方案治疗转移性胰腺癌的耐受性良好并安全，其疗效亦似优于现行氟尿嘧啶加吉西他滨联合方案[6]。 我院于2010年2月开始采用替吉奥联合吉西他滨方案治疗中晚期胰腺癌取得较好疗效，12例患者有效率(CR+PR)为33.3％(4/12)，NC 为41.7％(5/12)。中数存活期8.6个月，1年存活率为33％。治疗相关性毒副反应包括血液学毒性、胃肠道反应及转氨酶升高，多为I/II度，经对症、支持治疗均能缓解。结果显示，替吉奥联合吉西他滨治疗中晚期胰腺癌耐受性好，疗效优于吉西他滨单药治疗。但本组研究病例数较少，仍需在今后工作中增加病例来证实其疗效。 参考文献 [1]Parkin DM，Bray F，Ferley J，et a1．Global cancer statistics，2002[J]．CA Cancer J Clin,2005,55(2):74—108． [2]郭春光,赵平.胰腺癌分子靶向治疗进展[J].癌症进展.2008,6(1)：25． [3]Malet-Martino M．Martino R．Clinical studies of three oral prodrugs of 5-fluorouracil(capecitabine，UFT，S-1)：A review．Oncologist，2002；7(4)：288-323. [4]Shirasaka T，Shimamato Y，Ohshimo H，et a1．Development of a novel form of an oral 5-fluorouracil derivative(S-1) directed to the
NGC banner Guideline Summary NGC-7914 Guideline Title Sorafenib for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma. Bibliographic Source(s) National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Sorafenib for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma. London (UK): National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE)? 2010 May. 34 p. (Technology appraisal guidance; no. 189). Guideline Status This is the current release of the guideline. Scope Disease/Condition(s) Advanced hepatocellular carcinoma (HCC) Guideline Category Assessment of Therapeutic Effectiveness Treatment Clinical Specialty Family Practice Gastroenterology Internal Medicine Oncology Intended Users Advanced Practice Nurses Nurses Physician Assistants Physicians Guideline Objective(s) To evaluate the clinical effectiveness and cost-effectiveness of sorafenib for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma (HCC) Target Population Patients with advanced hepatocellular carcinoma for whom surgical or locoregional therapies have failed or are not suitable Interventions and Practices Considered Sorafenib was considered but not recommended Major Outcomes Considered l Clinical effectiveness l Overall survival l Progression free survival l Time to symptomatic progression l Tumor response l Health related quality of life l Adverse effects of treatment l Cost-effectiveness Methodology Methods Used to Collect/Select the Evidence
索拉非尼的药物研究 （作者：__________ 单位： ___________邮编：____________ ） 【摘要】近年，随着分子靶向药物的研发和临床使用，分子靶向治疗已成为临床肿瘤领域的研究热点。2005年底,第一个被美国FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌（RCC）的靶向药物一索拉非尼（多吉美）成为业界广泛关注的研究成果。临床试验证明索拉非尼能有效治疗有效治疗肾癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤等疾病并具有较好的安全性和有效性，它与其他药物联用显示了良好的耐受性和治疗前景。本文对索拉非尼的药物研究进行综述，并提出我国今后分子靶向药物研究的发展方向。 【关键词】分子靶向药物；分子靶向治疗；索拉非尼；药物化学 索拉非尼（Sorafenib），又名多吉美（Nexavar）是拜耳与ONY）公司共同研制的一种多靶点的分子靶向药物，2005年经美国FDA批准用于晚期肾细胞癌（RCC）。2006年，我国临床医师成功地将该药用于晚期RCC患者，从此开创了中国晚期RCC靶向治疗新时代。 1药物结构和命名 索拉非尼是一种新颖的二芳基尿素，临床使用的是索拉非尼的甲苯
磺酸盐［1］（图1），此存在形式可以增加药物的稳定性，从而有效 达到作用部位，同时也可以降低药物对作用系统的刺激，从而可以增加药物的摄入途径。 化学名称为4拟（4拟｛3拟［4拟氯拟3拟（三氟甲基）苯基］酰脲｝ 苯氧基）吡咗拟2拟甲酰胺对甲苯磺酸盐，分子式为 C28H24CIF3N4O6S 2性状 甲苯磺酸盐索拉非尼是无味，介于白色和棕色之间的固体。热稳定性良好，不吸水。在水溶液中溶解度低，在强酸条件下溶解度稍增加，略溶于酒精，溶于聚乙烯甘油400［1］。 索拉非尼片为一种红色、薄膜衣片剂，规格为每片200mg 图1索拉非尼化学结构 3药物代谢 索拉非尼主要通过肝脏代谢酶CY P3A4进行氧化代谢，以及通过UGT1A进行葡萄糖苷酸化代谢。主要以原形物（占总剂量51%）和代谢物方式随粪便排泄，有部分葡萄糖苷酸化代谢产物（占总剂量19%）随 尿液排泄。与口服溶液相比，索拉非尼片的相对生物利用度为38%-49%平均消除半衰期约为25?48h, 口服后约3h达到最高血药浓度。中度脂肪饮食与禁食状态下的生物利用度相似，高脂饮食会使索拉非尼生
替吉奥治疗中晚期胰腺癌的疗效观察 目的：观察替吉奥治疗中晚期胰腺癌的临床疗效。方法：将60例患者按照随机数字表法分为两组，治疗组30例患者在常规治疗的前提下，加服替吉奥，对照组30例患者用化疗加安慰剂治疗。观察其近期疗效，肿瘤标志物CEA、CA199和KPS评分及不良反应的发生情况。结果：治疗组近期疗效中完全缓解（CR）7例，部分缓解（PR）16例，总有效率76.7%；对照组CR 3例，PR 9例，总有效率40.0%，两组疗效比较差异有统计学意义（P＜0.01）；两组治疗前后CEA、CA199变化比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗组KPS构成比优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：在常规化疗基础上加服替吉奥治疗中晚期胰腺癌疗效确切，安全可靠。 [Abstract] Objective：To evaluate the effect and safety of S-1 in the treatment of advanced pancreatic cancer.Method：A total of 60 patients were randomly divided into the control group and the treatment group，30 patients treated with S-1 and gemcitabine in the treatment group，and 30 patients treated with gemcitabine in the control group.Result：The curative effect of the treatment group compared to the control group，there was significant difference（P＜0.01）.There was no statistically significant difference between two groups in CEA and CA199（P>0.05）.KPS of the treatment group was higher than that of treatment before，the effect was superior to the control group（P＜0.05）.And adverse reaction rate of the treatment group was no statistically significant difference compared with the control group （P>0.05）.Conclusion：S-1 combinded chemotherapy has a better effect and safety on the patients with advanced pancreatic cancer. [Key words] S-1；Advanced pancreatic cancer；Clinical study 近年来在全球范围内，胰腺癌的发病率逐年升高，在我国胰腺癌的死亡率由第十位上升至第五位[1]。胰腺癌早期缺乏典型临床表现，且侵袭性强、病程短、进展快、死亡率高。目前对胰腺癌治疗的共识为综合治疗，首选的治疗仍是手术切除，但一年生存率仍很低（小于20%）[2]。因此寻找控制肿瘤的发展过程，减轻患者痛苦，提高患者生活质量的抗癌药物，成为亟待解决的问题。替吉奥是替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾复方制剂，其中替加氟起抗癌作用，吉美拉西增加其疗效，奥替拉西钾减低替加氟不良反应。因此本研究通过对替吉奥联合化疗在治疗中晚期胰腺癌的临床疗效及安全性进行评价，为探索中晚期胰腺癌综合治疗方案提供依据。现报道如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料 按照本试验患者诊断和排除标准，全部观察对象为2011年3月-2012年6
关于印发新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年版）的通知 国卫办医函〔2018〕821号 各省、自治区、直辖市及新疆生产建设团卫生计生委： 为规范新型抗肿瘤药物临床应用，我委组织原国家卫生计生委合理用药专家委员会牵头制定了《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年版）》（可在我委官方网站“医政医管”栏目下载）。现印发你们，请认真组织学习，贯彻执行。 该指导原则将定期修订更新，指导临床合理应用抗肿瘤药物。 附件：新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年版） 2018年9月14日 （信息公开形式：主动公开）
新型抗肿瘤药物临床应用指导原则 （2018年版）
目录 第一部分新型抗肿瘤药物临床应用指导原则 抗肿瘤药物临床应用的基本原则 一、病理组织学确诊后方可使用 (01) 二、基因检测后方可使用 (02) 三、严格遵循适应证用药 (04) 四、体现患者治疗价值 (04) 五、特殊情况下的药物合理使用…………………………………………………………… 六、重视药物相关性不良反应………………………………………………………………抗肿瘤药物临床应用管理05 05 一、医疗机构建立抗肿瘤药物临床应用管理体系 (06) 二、抗肿瘤药物临床应用实行分级管理 (09) 三、细胞或组织病理学诊断 (10) 四、培训、评估和督查 (10) 第二部分各系统肿瘤的药物临床应用指导原则 呼吸系统肿瘤用药 一、吉非替尼 (12) 二、厄洛替尼 (14) 三、埃克替尼 (15) 四、马来酸阿法替尼 (16) 五、奥希替尼 (17) 六、克唑替尼 (18) 七、贝伐珠单抗 (20) 八、重组人血管内皮抑制素 (21) 九、盐酸安罗替尼 (21) 十、塞瑞替尼…………………………………………………………………………………十一、纳武利尤单抗…………………………………………………………………………22 24 消化系统肿瘤用药 一、瑞戈非尼 (26) 二、甲苯磺酸索拉非尼 (28) 三、曲妥珠单抗 (29) 四、甲磺酸阿帕替尼 (29)