麻醉、重症监护和大手术的急性肾损伤的生物标志物：
从临床研究到临床实践
摘要
急性肾损伤（AKI）常见于大手术和约36%的ICU患者，它增加死亡率、治疗费用和延长ICU住院时间，目前虽然正努力发展预防或减轻AKI的治疗措施，但收效甚微。其中主要原因是缺乏早期诊断AKI的措施。传统的AKI生物标志物（肌酐和尿素氮）不能早期诊断损伤。所以，急需寻找可靠、可早期预示AKI的生物标志物。创新技术如功能基因组学和蛋白组学已帮着发现了几种有前景的，可早期提示AKI的生物标志物，如人中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（CyC）、肝脏型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）、白介素48（IL-18）和肾损伤分子1（KIM-1）。这些生物标志物在麻醉科和ICU中有很多潜在的应用。它们可用于评估新技术和治疗在肾功能上的影响，监测中毒程度和治疗效果。比如，NGAL和CyC已经用于一心脏手术期间羟乙基淀粉治疗安全监测试验以及早期预测AKI。临床应用将很快推广。
关键词：肾衰竭肌酐尿素氮生物学标志物脂质运载蛋白半胱氨酸蛋白酶抑制剂C 脂肪酸结合蛋白白介素18
急性肾损伤常见于重大手术和危重症
急性肾损伤（AKI）是一个共识性名称，目前用于描述以前叫急性肾衰竭的连续性过程。AKI被报道发生于约36%重症患者和常见于如开放性心脏手术等大手术后患者，它按FIFLE 标准分级（首字母缩写于风险、损伤、衰竭、肾功能丧失和终末期肾病）。虽然急性肾损伤网络（AKIN）标准是基于RIFLE分级系统正被更多应用及可提高诊断AKI的敏感性，但无法改善预后的能力。RIFLE标准在几个人群累积研究超过250000课题中已广泛应用并有效分级肾功能。并且，近期研究发现RIFLE比AKIN在诊断入ICU后前48小时发生AKI 更有效。所以，我们更喜欢用RIFLE急性肾损伤分级系统。
急性肾损伤与死亡风险增加和延长住院时间有关。需昂贵治疗的严重病例将导致长时间肾功能紊乱，增加监护人力和成本。所以，尽早诊断AKI有助于发展或实现保护性治疗。
为什么治疗效果不佳
发展预防或减轻AKI治疗的努力显示无法持续保护作用。利尿剂的应用并没有证明有效。Fenoldopam(非诺多泮)，血管扩张剂，在特定人群中有作用，而其他人群则无。利钠尿肽在大手术中可能有作用，在其他情况则无。预防造影剂引发的AKI的乙酰半胱胺酸的作用被证明不确定，在心脏手术患者中围手术期的静注碳酸氢钠的益处也未被确定。目前广泛预防或治疗AKI的措施（虽然未被对照试验证明）依然是及时补充液体恢复血循环的复苏以及适度应用强心剂/血管加压素以维持充足的心输出量和灌注压。除了这些措施外，高钾血症，代谢性酸中毒或液体负荷过重的病例对液体复苏无反应，此时多需接受肾脏替代治疗/透析。
至于为什么没有可再生的持续性的有效的对AKI的治疗有这么几个原因。第一，急性肾损伤可由多因素诱发并可存在于疾病过程中。即使某些治疗可能对部分亚组有益，由于疾病的多样性致使特定的治疗方案不可能适用于所有类型的AKI。第二，目前对AKI的发病机制的认识仍是有限的。它将导致预防或治疗上的困难重重。第三，介入治疗实施迟疑。由于我们依赖传统生物标志物（肌酐，尿素氮，尿量）来诊断AKI才出现治疗上耽搁。这些生物标志物既不能及时提示损伤，而且多在损伤后好几小时才出现异常（肌酐，尿素氮），也缺乏特异性（尿量）。比较下急性心肌梗塞的治疗，大家能想象如果缺乏心肌肌钙蛋白，
心电图变化或者存在胸痛短时间，而不是较长时间就做出早期特异诊断将很难明确溶栓或支架术治疗的意义。以此类推，如果我们能尽早诊断AKI，那么我们能及早治疗也能更好得预防或减轻损伤，其他急性综合症治疗也类似。
传统生物标志物的局限性
传统临床急性肾损伤生物标志物是肌酐、尿素氮和尿量。对早期诊断急性肾损伤都有严重的局限性。肌酐是骨骼肌中肌酸到磷酸肌酸，并在肝脏中转化形成。它的产生并释放入血浆有相对稳定的速率，能从肾小球滤过。少部分肌酐分泌入尿。肌酐不能在肾小管重吸收或在肾脏代谢。如果肌酐滤过功能不佳，那么血肌酐将升高，伴GFR下降。不幸的是，血清肌酐作为急性肾损伤的标志物有这么几个局限性。第一，肌酐产生因年龄、性别、饮食、肌肉情况、药物及激烈运动差异明显。第二，肌酐分泌约占肌酐清除的10-40%，这将导致GFR的假性降低。第三，血清肌酐试验精确性可因假象而降低。第四，肌酐出现异常时，GFR减少大都已超过50%并且需超过24小时才能测得血肌酐浓度足够升高。
尿素氮是水溶性的、低分子量的蛋白质代谢产物。它的血浓度与GFR相反，部分因素可影响它的产生和清除，这就限制了它评估GFR的可靠性。尿素氮的产生是多变的，它的值可因循环血量、蛋白质摄入、胃肠道出血等的改变而改变。肾脏尿素氮清除率也是变化的；40-50%滤过的尿素氮在肾小管重吸收。所以，尿素氮是不太适合评估GFR的，因为浓度升高需时间累积，不能及时反映GFR变化而耽搁诊断。
手术室和ICU病人中留置导尿的会常规统计尿量。尿量估计可粗测肾功能或许比溶质清除率能更敏感评估肾脏血流动力学变化。但是，很多AKI病人并没有出现少尿，很多手术及ICU病人出现少尿并没有出现急性肾损伤。最后，很多药物在手术室及ICU病人的应用（如利尿剂和血管加压素）也可作为额外的干扰因素。
为了应对这些问题，新的技术如功能基因学和蛋白组学已经促进发现了数个能诊断更早期急性肾损伤的生物标志物。这些标志物中包括人中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL），半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（CyC），肝脏型脂肪酸结合蛋白（L-FABP），已在部分人群中评估。
NGAL
功能基因组学证明NGAL 在早期急性肾小管损伤时就已经表达。NGAL可以反映肾小管功能紊乱（如表1）；它浓度的升高可靠地提示肾小管损伤，而血肌酐升高需大于24小时。NGAL通过涉及铁转运而实施保护性抑菌和杀菌作用，并被认为是铁的清除剂、生长因子（如表1）。NGAL和它兄弟分子，肝杀菌肽（铁的高级调节剂）的可能功能总结在图1。
NGAL近些年已被重点研究，特别在成人心脏手术患者中。ELISA技术已经用于测定NGAL；但是，精确的和敏感的并能费用合理和仪器误差小的实验室检测目前能够提供了。表（II-IV）
心脏手术—儿童
在一项里程碑式研究中，用血肌酐诊断AKI多在术后1-3天，而用血和尿NGAL则多在术后2小时以内。随后的多项研究进一步证明了这些发现。并且血NGAL可提示AKI 的持续性时间，住院时间以及死亡率。
心脏手术—成年人
在儿童中的发现也在成年人中的到证实，虽然不是十分精确，但AUC也有0.77-0.96.而且血NGAL可以独立预测AKI持续时间和严重性、ICU住院时间、肾脏替代治疗的必要性和住院死亡率。心脏术后NGAL的预测作用在定义AKI上明显较强（与肌酐相比为50%比25%）同时可增加AKI的预后严重性。
造影剂引发的肾病
在儿童先天性心脏病患者中，Hirsch等人发现血清和尿NGAL都可在造影后2小时显著显示AKI。在成年宫颈上皮病变患者中血肌酐正常时，尿NCAL在造影术后2小时，血清NGAL在造影后4小时已显著升高，而血肌酐明显升高多在48小时以后。同前所述，Ling等人也发现尿NGAL可较早期诊断CIN（宫颈内上皮瘤变）。
重症
Weeler发现血清NGAL在健康儿童，重症全身炎症反应综合症患者和重症感染性休克患者之间存在显著区别（平均值各为80,108和303ng/ml）。而且NGAL在AKI患者明显升高，正常人中升高不明显。再者，Zappitelli等人发现在重症患者中尿NGAL升高更明显，所以尿NGAL是持续性AKI不错的诊断标志物。在重症成人发生了AKI患者中，尿NGAL 平均值在开始时比48小时显著升高。
肾移植
在一多中心研究显示移植当天尿NGAL提示延迟的移植物功能和透析（AUC0.9）。再者Kusaka等人发现移植器官功能恢复中NGAL减少比血肌酐减少或尿量恢复要早。
NGAL与慢性肾脏病变
血和尿NGAL的出现反映慢性肾病的存在，严重性和进展情况。在慢性肾病患者中NGAL比血肌酐更能反映GFR（当GFR小于30%时比CyC好）。
尿NGAL在儿童腹泻相关溶血性尿毒症，多发伤和急诊患者AKI中也有很强的提示作用。
近期用标准数据分析的NGAL研究的系统回顾和荟萃分析证明NGAL可作为早期AKI预示。尿和血浆/血清NGAL各自表现良好，这种NGAL表现是由标准化实验比较研究性试验改进。NGAL浓度对肾脏替代治疗和死亡率有预示预后价值。
血和尿NGAL目前是最有效的肾脏标志物。NGAL的有意义数值分布较广，成人比儿童数值更高（可能是年龄和伴发疾病的作用），心脏手术比CIN数值高（CIN损伤幅度小）。所以，各个临床试验都要求获得正常值范围和阈值，一般浓度大于150ng/ml可诊断患者处于AIK高风险，如果大于350ng/ml，那么该患者处于肾脏替代治疗高风险中。
如果拿诊断AKI的NGAL和诊断急性心肌梗塞的标志物心肌肌钙蛋白I(AUC在0.7-.08之间)比较，它有足够的临床适应能力来早期诊断AKI。NGAL的临床应用将很快推广。
半胱氨酸蛋白酶抑制剂C
CyC是低分子量半胱氨酸蛋白酶抑制剂，它的血清浓度取决于肾小球滤过率，与NGAL不同，它对刺激物反应并提示肾小管功能紊乱。所以，血和尿CyC浓度变化反映GFR 变化。而且它的浓度很少受年龄、性别、种族、肌肉、感染、肝病或炎症疾病影响，而且肾小管不能分泌，CyC可能比血肌酐能更好测量肾小管功能。
与血肌酐比较
一个24项研究的系统回顾中，Laterza等人发现在诊断“GFR受损”CyC优于血肌酐（0.95比0.91，P=0.003）。除了两项不理想的结果外，一些关于ICU患者研究中，CyC 比血肌酐作为诊断AKI的标志物有明显的优越性。应用11项资料组得出的结果，Royakkers 等人发现GFR的诊断精确性，CyC明显优于血肌酐:AUC比为0.93比0.84，而且CyC已较常用。CyC作为AKI生物标志物已在一些研究中完成。
心脏手术
成年人中，虽然有Heise等人研究无明确结果，其他研究发现CyC预示AKI上优于血肌酐，但不比NGAL优越。很明显，排除了那些术前就存在肾脏损伤后，Haase-Fielitz 等人发现CyC预示AKI的AUC从0.83下降到了0.78，而NGAL却保持不变。在这些研究中CyC的预示作用一定程度上反映了慢性肾损伤，而不是急性肾损伤。所以，CyC作为
NGAL的补充标志物更合适。CyC在Haase-Fielitz等人的研究中表现出相当的预示价值；在此研究中，血清CyC和血浆NGAL都有独立的AKI预示作用，以及很不错的预示是否需肾脏替代治疗和住院死亡率情况。再者，Haase等人还发现CyC在成人心脏手术后有AKI 严重度和持续时间的预示作用。
移植后
肾移植后，CyC预示术后移植物的功能，但此预示作用相对较延后（一般3天）。相反，肝脏移植后，Hei等人发现术后CyC预示AKI比血肌酐（24小时以内）更早，更精确，而且术后血清CyC也可预示术后AKI。Ling等人研究也证实了这些发现。
造影剂应用后
Rickli等人发现造影后，血CyC升高早于血肌酐。而且，Kimmel等人发现血CyC反映造影相关改变要优于血肌酐。另一研究发现尿CyC在造影后8小时，24小时已明显升高，而肌酐暂无明显变化。
CyC是比血肌酐更早，更精确标志AKI，但它不及NGAL；肝脏移植术后前升高的CyC预示术后AKI；CyC在造影引发的变化上比血肌酐更敏感，而且CyC是慢性肾损伤的更好标志物，它预示结果的价值占据了部分诊断价值。当两者先后升高时，CyC作为NGAL 的补充，因为单个NGAL在存在伴随疾病时有可能缺乏诊断精确性。虽然自动的标准的免疫比浊试验可有偿提供并在数分钟内出结果，CyC仍是比较脆弱并有潜力的AKI生物标志物。它和NGAL出现在诊断AKI的标志物谱中是合理的。
肝脏脂肪酸结合蛋白（L-FABP）
L-FABP在多个器官表达，包括肝脏和肾脏。他在肾脏的功能被认为与在肝脏一样；细胞从血浆吸收脂肪酸并转运到细胞间脂肪酸代谢。游离脂肪酸很容易被氧化，可出现氧化应激进而导致细胞损伤。在脂肪酸代谢中，L-FABP可能抑制细胞间脂肪酸积累，起着抑制游离脂肪酸氧化作用。L-FABP可能是氧化应激中重要的细胞抗氧化剂。
L-FABP的分子量小，所以可从肾小球滤过并绝大多数通过肾小管细胞重新吸收，这就是近中央肾小管细胞损伤时L-FABP部分升高的原因。但是有研究显示因游离脂肪酸的积累，肾脏L-FABP表达升高，尿L-FABP的分泌也增多。肾脏L-FABP通过促进细胞间代谢和向尿中分泌而保持细胞浆中低水平的游离脂肪酸。这与在造影剂导致肾病的老鼠和儿童心脏术后患者中尿中早期和指数性升高L-FABP与血早期和指数性升高相比稍延迟，升高更平缓相一致。ELISA技术已用于检测L-FABP浓度，但尿试纸包已发展并需评估。
在一项实验研究中，尿L-FABP具有早期和精确预测在老鼠肾毒性损伤和缺血再灌注损伤中可出现组织和功能上的下降。在此研究中引起损伤的剂量可很好的通过L-FABP水平表现；组织损伤的严重性随着缺血时间延长和顺铂剂量增加而加重，并且与L-FABP水平相关。尿L-FABP多在1小时后开始升高，在老鼠中甚至缺血只有5分钟就升高了。
临床研究中，66患者中有13人在非急诊血管造影钱就出现尿L-FABP显著升高；随后，13人都出现了造影剂引发的肾病。而且，造影前血肌酐在AKI及非AKI分组中无明显区别。尿L-FABP预示AKI时比血肌酐更敏感，同时能作为造影剂引发肾病的临床预测物。进一步研究中，尿L-FABP高水平可区分感染性休克患者为重症感染患者，伴AKI患者还是健康对比组。在感染性休克患者中，幸存者尿L-FABP通过治疗后下降。死亡患者存在更高的尿L-FABP，对比幸存者，其在治疗过程中可出现一过性的尿L-FABP降低。所以，L-FABP在治疗评估上很有用。尿L-FABP可预示儿科心肺旁路手术患者出现AKI，它在术后4小时AUC为0.81。.
尿L-FABP作为早期精确的AKI生物标志物是很有潜力的，虽然它的升高比NGAL 要来得晚（儿科旁路术L-FABP比NGAL为4小时比2小时）。L-FABP在不同患者中的预示AKI功能需进一步临床研究确定。
白介素-18（IL-18）
IL-18是促炎的细胞因子，并在动物模型中是缺血相关AKI的有力中介物。它在近中央肾小管中诱发并分裂，并在AKI时在尿中检测到。在横断面研究中，IL-18水平在确诊AKI中明显升高，而在尿路感染、肾前性氮质血症或慢性肾病患者中则升高不明显。确诊（急性肾小管坏死）AKI的AUC为0.95，与此一致，在肾移植患者，儿科心脏术后患者和急性呼吸宭迫综合症患者中作为早期AKI的预示物的AUC较好（0.7-0.9），在移植术后患者最有预示作用。但在重症儿童患者中，IL-18就表现差很多。Haase等人推断IL-18是非特异性炎症标志物，但它不能预示心脏术后AKI。总而言之，IL-18表现为低敏感性，高特异性。很少有尿IL-18有预示能力的研究结果：心脏术后4小时，IL-18在数天内于AKI无明显关系，在非感染性重症儿童患者中在非感染性重症儿童患者预示AKI的严重性和死亡率。而且，IL-18也预示重症成人患者的死亡率。IL-18是特异的缺血性AKI，但它也是非特异性炎症标志物，并由不同结果。IL-18在尿的标志物谱需进一步评估。
肾损伤分子-1（KIM-1）
KIM-1是一种跨膜糖蛋白，它不能在正常肾脏中产生，但在缺血性或肾毒性损伤后在近中央肾小管中可出现上调。KIM-1的胞外片段可脱落并在尿中可检测到。在一横断面研究中，KIM-1在确诊AKI患者（大都因缺血所致）肾活检中发现，它区分缺血性AKI为肾前性氮质血症和慢性肾病。在另一住院病人横断面研究中，区分对照组发生AKI的KIM-1的AUC为0.9。在另一病例对照研究发现在心肺旁路术后12小时的患者发生AKI时KIM-1的AUC为0.83。近期在一90例成人心脏手术前瞻性研究中，尿KIM-1、NAG（它在肾小管细胞破裂时大量分泌入尿液）和NGAL都能检测到。术后即时KIM-1预示AKI的AUC 为（0.68）虽然比较低，但比NAG和NGAL要高。三者联用可提高早期诊断术后AKI的敏感度，而且AUC变为0.75和0.78。而且，有研究检验了KIM-1和住院病人终点事件（透析或死亡）关系，有这种可能，发生了AKI的住院病人中如果KIM-1升高，那么预后则不佳。KIM-1的能力只能证明AKI存在，它在AKI标志物谱需进一步研究。
结论
鉴于AKI的生物多样性，目前尚无法应用单一生物标志物来诊断及区分AKI，所以像心肌酶谱来诊断及评估急性心肌梗塞的严重性的标志物谱是必要的。当前流行的关键肾脏标志物为NGAL和CyC，因为它们1）具有巨大的潜力和实用性，2)有偿试验提供快速结果，3）评估肾损伤的各方面（NGAL对应肾小管紊乱；CyC对应肾小球滤过率）。心脏术后，血和/或尿NGAL和L-FABP在2-4小时时具有预示AKI高度精确性，随后数值逐渐衰减。相反，CyC,IL-18和KIM-1在12-24小时具有明显预示AKI作用。这些信息可用于组建合适生物标志物谱，以用于全新研究，甚至用于介入治疗。
新颖的肾脏生物标志物可用于评估新技术和治疗的对肾功能的作用，并用于监测目前治疗相关的中毒和AKI。因为这个，NGAL，L-FABP，CyC比血肌酐更敏感，并较早诊断AKI，应用此能力去说明效益并用于判断在评估研究中治疗或肾脏保护性技术的实施情况。
围术期最理想的血流动力学管理和处置，比如给术前高风险患者水化作用，能更有效的考察，在肝移植或大手术患者中容易出现AKI，能早期诊断AKI的新颖生物标志物很有作用。新的保护性治疗或那些以前难以评估或不能及时实施的预防或改善AKI（N-乙酰半胱胺酸、碳酸氢盐、非诺多泮）的措施能更适当的被评估或有目的的应用，或接受了肾脏毒性药物（如磷酸酶抑制剂或氨基糖苷类药物）肾损伤能较早被检测到并可调整治疗。挥发性麻醉药对肾脏保护作用的效益和机制可通过新的生物标志物进行研究。上述信息对麻醉医师很有帮助；如果大手术时或术后即刻进行早期标志物检测（NGAL）那么在有AKI 高风险术间或ICU等患者中可尽早实施或评估保护性治疗措施。实际上，术前到术后NGAL 浓度的变化也可有助于有效临床治疗方案的制定。而且，如果NGAL能反映出院可能，那
它可能有助于外科或ICU床位安排。
20种肾损伤标志物大盘点（2020） 编者按：早期诊断并积极干预是改善肾损伤预后的关键，因此临床上需要能够更早发现肾功能损害和更早诊断的生物学指标，同时需要其敏感度和特异度均较高，近年来许多更敏感更早期的生物标志物被开发出来，下面为大家概要介绍。 血清肌酐(serum creatinine，Scr) 肌酐来源于自身骨骼肌和饮食中的肉类，正常情况下，肌酐经肾小球滤过随尿液排出。以对比剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN）为例，常用诊断指标为Scr，但是，Scr水平受年龄、性别、种族、代谢、蛋白质摄入量及药物作用等诸多因素的影响，如H2阻断剂西咪替丁片、抗心律失常药决奈达隆、抗生素甲氧苄啶、HIV感染治疗药物可比司他等，其误差率可高达50%，Scr明显升高往往发生在对比剂使用48h后，不仅造成CIN诊断准确率低，也使得诊断滞后，意味着正在或已经发生CIN的患者失去了预防和减轻肾损伤的最佳时机，直接导致CIN病死率上升。 周期阻滞生物标志物（TIMP-2和IGFBP-7） 胰岛素样生长因子结合蛋白7（insulin-like growth factor binding protein 7，IGFBP7）和金属蛋白酶组织抑制剂-2（tissue inhibitor of metal loproteinase 2，TIMP-2）的组合似乎是目前一个有前途的同时具有临床和科研潜力的生物标志物，都是G1细胞周期阻滞蛋白，在缺血性和炎性刺激后，在受损肾小管细胞中合成和分泌，通过结合内皮细胞表面的α3β1 整联蛋白，肾小管上皮细胞进入G1细胞周期阻滞，避免带有受损脱氧核糖核酸（DNA）的细胞分裂，阻断内皮细胞增殖及血管生成，维持这种状态直到DNA完全修复。TIMP-2和IGFBP7都在AKI早期表达，标志着肾小管上皮细胞损伤。有研究称IGFBP7可用于预测肾功能恢复、AKI 评估、肾脏替代疗效观察，两种标志物都已在验证试验中进行了评估，TIMP-2×IGFBP7＞0.3对AKI的发展具有高灵敏度和特异性。 成纤维细胞生长因子23（Fibroblast growthfactor 23，FGF23） FGF23是一种调节磷和维生素D代谢的骨源性激素，在慢性肾脏病（CKD）早期参与血磷代谢调节，在正常人群，FGF23水平随磷摄入量增加而升高且在小范围内波动。FGF23的升高发生在肾病早期，与α-klotho 和骨化三醇水平降低平行，并先于PTH 以及血浆磷酸盐的升高，有学者发现AKI后，先于NGAL和肌酐，血FGF23迅速升高，且血FGF23高水平提示AKI不良预后。 另有大量临床数据显示，FGF-23浓度随CKD病情进展逐渐升高，目前认为，FGF-23是最早出现的CKD-MBD检测指标。透析患者中FGF23水平可以达到正常值的1000倍以上，血FGF23升高是透析患者死亡的独立危险因素。但是，截至目前，FGF23核心调控机制尚未完全阐明，炎症性肠病、类风湿性关节炎、非肾性贫血或心功能不全以及促炎性细胞因子、铁和促红细胞生成素等因素也会造成FGF23水平升高。 白细胞介素18（interleukin-18，IL-18）
超全肾病相关临床检验指标解读来啦！ 急性肾损伤(AKI)是一种临床常见的综合征，定义为肾功能突然快速下降，表现为血清肌酐上升或尿量下降。AKI涵盖了从生物标记物轻微改变到肾功能严重损伤、需要肾脏替代治疗等广泛范畴。AKI的发病率与病死率正逐年上升，尤其对于重症患者，是其主要死因之一。对重症患者的AKI做出准确的早期诊断是一项巨大的挑战。因此寻找早期的生物标志物，以便在血肌酐开始升高之前就能够对AKI做出诊断十分重要。 传统急性肾损伤的诊断主要根据短时间内（7天内）血液肌酐水平增高的程度来判断。2012年发布的最新KDIGO分类定义：如果48h 血清肌酐增加0.3 mg / dL（26.5μmol/L）或更多或7天内上升到至少基线水平的1.5倍诊断AKI。 肌酐水平变化 并不能可靠地反映肾功能 确切地说，肌酐并不是一个肾损伤指标，而只是作为评估肾功能的替代指标。同时，对于AKI的诊断，尿量是一个重要的临床指标，但是和肌酐相似，尿量并不是肾特异性的。而且由于血肌酐和尿量的敏感性很差,往往在肾损伤很明显以后才会发生变化，因此，这两个指标不能早期诊断AKI。 目前临床检验中的相关指标主要有以下几类： 1、反映肾脏功能障碍的生物标志物：如血清肌酐、胱抑素C； 2、反映肾小球损伤的生物标志物：如尿微白蛋白； 3、反映肾小管损伤的生物标志物：如尿微白蛋白、血清胱抑素-C、尿糖； 4、反映肾脏细胞/组织损伤适应性上调的生物标志物：如尿NGAL、尿KIM-1、尿IL-18等。这些肾损伤标志物在临床的运用有助于提高AKI 的诊断水平。 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL） NGAL属于脂质运载蛋白家族，是最早被提出的急性肾损伤（AKI）
早期急性肾损伤标志物肾损伤分子1研究进展肾损伤分子1（Kim-1）是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，在正常肾脏中不能检测出， 但在肾脏缺血或者毒性损伤后在近端小管细胞的细胞膜顶端表达增强，能够促进损伤的上皮细胞修复。目前越来越多的研究表明Kim-1可能是代表急性肾损伤早期、无创的近端小管生物标志物。 标签：急性肾损伤；肾损伤分子1；生物学标志 急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是一个常见而又严重的临床问题，最新的调查显示，每年近200万人死于AKI，就算有幸存活其发生慢性肾脏疾病的风险将增大[1]。AKI的病死率一直居高不下，部分原因可能是到目前为止仍缺乏一个可靠的早期损伤生物标志物，以至于不能进行早期诊断和治疗。肾损伤分子1（kidney injury molecule-1，Kim-1）是早期发现AKI的一种近端小管损伤生物标志物。越来越多的证据表明Kim-1分子在早期检测AKI比其他分子更有优势，尤其是在24 h内血清肌酐增加之前。本文将对Kim-1的研究进展作一综述。 1 AKI及其生物标志物 AKI是指肾功能突然或者持续下降，导致含氮废物与非含氮物质在体内潴留以及水电解质平衡调节失调。尽管AKI在病因和发病机制方面的研究进展迅速，但其临床的早期检测和诊断仍存在争议。目前AKI的诊断主要根据RIFLE标准[2]，即主要依靠肾小球滤过率下降，血肌酐升高以及有无少尿，分为5个等级：风险期（risk）、损伤期（iniury）、衰竭期（failure）、丧失期（loss）、终末期（end-stage）。但是由于血肌酐升高缺乏敏感性和特异性，常常在肾损害48～72 h后才升高，因此其不能全面早期准确地反映肾损伤。而且，血肌酐升高与否及其升高的幅度还受其他一些因素，如患者的年龄、营养状况以及是否合并慢性肾衰竭等多种因素的影响，所以寻找更为准确、有效的临床早期诊断指标，及时早期治疗，已成为改善患者预后的关键之一[3]。 由于急性腎小管坏死代表了AKI主要的病理变化，所以AKI可以通过检测不同的指标来确定。第一，可以检测尿中近端小管损伤后分泌增加的蛋白，如结构蛋白（肾小管上皮细胞抗原、肌动蛋白）和近端小管中的酶（N-乙酰氨基糖苷酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶）[4]。其次，由于近端肾小管上皮的重吸收功能障碍，使其对自由滤过的小分子（比如β2微球蛋白、溶菌酶和胱抑素C）重吸收减少导致尿中上述分子增加。第三，作为对损伤的反应，AKI时一些小管基因和蛋白表达可立即上调而在尿中可检测出来，这作为早期诊断AKI的指标受到了至今最大的关注，其中最主要的代表包括Kim-1、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）以及肝型脂肪酸结合蛋白（liver-type fatty acid-binding protein，L-FABP）[5-7]。很多研究表明尿NGAL、L-FABP、白介素-8、胱抑素C、Kim-1等其他分子都是诊断AKI的潜在标志[8-9]，但至今尚没有一个能代替血肌酐。
NGAL作为急性肾损伤生物标志物的研究现况 吴颖(综述);何再明(审校) 【摘要】急性肾损伤是临床上常见的危重症。近年来研究证实，人类中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（ NGAL）是预测和早期诊断急性肾损伤较为理想的生物标志物。 NGAL具有能较早地出现于肾损伤的可逆阶段、与肾损伤程度呈剂量依赖性、很少被血液净化技术清除等优点；但同时，由于NGAL临界值范围较为宽泛、无权威指南明确指出NGAL的临床意义以及由于检测平台不同而导致检测结果存在差异等问题，也不容忽视。%Acute kidney injury is a critical illness in clinical.In recent studies,it has been confirmedthat the human neutrophil gelatinase-associated lipocalin(NGAL) is a relatively ideal biomarker for predictionand early diagnosis of acute renal injury.There are a lot of advantages about NGAL:it can be earlierexpressed in the reversible stage of kidney injury;the concentration of urine NGAL or plasma NGAL is in adose-dependent relationship,that is proportional to the degree of damage;it is rarely cleared by renal replacementtechnology.While there are also some problems that can′t be ignored:the cut-off range of NGAL isbroad;there is no published authorative guidelines about NGAL′s clinical significance;variability may existbetween NGAL assays on different platforms. 【期刊名称】《医学综述》 【年(卷),期】2016(022)006 【总页数】4页(P1058-1061)
急性肾损伤诊断与治疗的生物标记物 卢嘉琪 急重症世界出品 摘要 急性肾损伤(AKI)是一种常见的以肾功能和结构异常为特征的临床综合征。2019年肾脏疾病：改善全球预后(KDIGO)会议回顾了AKI的阶段和AKI相关术语的定义，并讨论了过去十年的进展。随着血清肌酐水平和尿量的增加，用于预测AKI的更准确的新生物标志物正被应用于肾功能障碍的早期检测。在PubMed、Scopus、Medline和ClinicalTrials上使用术语AKI和BioMarker结合诊断、治疗或预后进行文献检索。由于2005年至2022年间发表了大量的研究(160篇文章)，因此选择了具有代表性的文献。根据急性疾病质量倡议共识会议的建议，许多研究表明，在某些人群中检测AKI时，新的生物标志物比血清肌酐和尿量更敏感。具体地说，在AKI进展到需要肾脏替代治疗之前，有一个长期未解决的需要，即早期发现AKI患者。生物标记物指导可能有助于识别进展为重度AKI的高危患者组，并决定肾脏替代治疗的开始时间和最佳随访期。然而，未来生物标志物的全球临床应用需要解决一些限制，如对某些研究人群的数据偏倚和缺乏临界值。在这里，我们提供一个基于生物标记物的AKI诊断和治疗的全面回顾，并重点介绍最近的发展。 关键词：急性肾损伤；生物标志物；诊断；处理；预测；预后 1 引言急性肾损伤(AKI)是一种常见的疾病，约有5.0%-7.5%的住院患者和50%-60%的危重患者会发生。目前AKI的标准是肾小球滤过率(GFR)急剧下降，表现为血清肌酐(Scr)水平的急剧上升或一定时期内
尿量(UO)的下降。在过去的几十年里，越来越多的研究来规范AKI的定义和诊断，以及提高对AKI的认识。正在研究用于预测AKI的生物标记物，并在PubMed、Scopus、Medline和ClinicalTrials上检索2005年至2022年发表的文献，使用术语AKI和BioMarker，结合诊断、治疗或预后。在160篇文章中，选择的研究限于随机临床试验、荟萃分析或研究与脓毒症或手术相关的成人急性肾功能衰竭、生物标记物或肾脏替代疗法(RRT)在的系统综述。未发表的研究被排除在外。在检索到的数据中，一些生物标志物被建议用于诊断AKI和评估AKI 的进展。由于敏感性和特异性有限，尽管AKI需要一个风险分层系统，但只有少数分级模型得到了临床验证。基于生物标记物的AKI严重程度或进展评估可能有助于预测预后，并为每个患者设定治疗方向。这篇综述综合了一些AKI生物标记物的最新数据，这些标记物目前正在使用或正在不同的临床情况下进行研究。 2 AKI的诊断2.1 定义和诊断标准2.1.1 AKI的定义和生物标志物的类型AKI通常是在过去7天内Scr水平升高到基线水平的1.5倍以上或GFR下降>25%时诊断的。生物标记物测量、肾脏活检和影像评估对于分类病因、分期和预后可能至关重要。AKI与慢性肾脏病(CKD)是相关的疾病。虽然肾脏疾病的持续时间不是目前AKI定义的主要因素，但它与AKI的预后有关。“急性肾脏病”一词最近被用来描述延长的急性肾损伤，定义为持续7天以上但不超过3个月的肾脏损伤。最近，尽管这些术语有了定义，但与生物标记物相关的研究正在进行，以弥补AKI早期诊断和预后评估的不足。根据急性疾病质量倡议共识会议对AKI生物标记物的建议，存在三种类型的生物标记物(图1)。应激标志物反映细胞应激，这种应激可能缓解或加重。损伤标记物表示可能导致或不导致肾功能下降的结构性损伤。功能标记物与肾小球滤过改变相关。综合考虑这些生物标志物可以提供一种比单独测量SCr 水平或UO更准确的方法，并可能建议最准确的诊断和治疗方法。 2.1.2 用于诊断的生物标志物在AKI进展为需要RRT的肾功能障碍之前，有一个尚未解决的需求，即在AKI进展之前进行早期检测。与AKI相关的生物标志物已经被识别并进行了临床研究，以有助于该疾病
肾内科常见新型生物标志物盘点及应用 近年来，随着疾病诊断技术的发展，多个生物标志物越来越受到肾脏病领域研究者的重视，阅读文献或是聆听大咖讲课时也经常会见到他们的身影，本文即摘选在急性肾损伤、慢性肾脏病以及膜性肾病等方向具有一定代表性的生物标志物做一盘点。 NGAL 名称：neutrophil gelatinase associated lipocalin；中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 简介：NGAL 以低表达状态广泛存在于肾脏、肺、大肠等，肾缺血或肾毒性损害时，NGAL 可在受损肾小管显著表达。 作用： NGAL 是早期诊断急性肾损伤（AKI）较为理想的生物标志物，不论是尿 NGAL 还是血清 NGAL，其在早期 AKI 的诊断中都具有很好的准确性，对比一些其他标志物，其准确性更好。 具有较高的敏感性和特异性；可在连续肾脏替代治疗中监测肾功能改善情况；可以预测AKI 院内死亡率。但NGAL 对不同病人并发AKI 的诊断效果不同，未来的研究应该具体探讨其对不同ＡＫＩ的诊断能力，以确定其在临床应用的效果。 FGF-23 名称：Fibroblast growth factors；成纤维细胞生长因子-23 简介：FGF-23 属于内分泌性成纤维细胞生长因子家族中的一员，FGF23 是近年来明确的磷调节激素。主要由骨骼中骨细胞合成分泌，少数由成骨细胞和软骨细胞分泌。FGF23 最初发现于常染色体显性遗传低磷软骨病，后来在肿瘤导致骨软化病和X 伴性低磷软骨病中被进一步研究。 作用：血清FGF23 水平是 CKD 患者磷代谢紊乱中一个敏感的早期指标，FGF23 升高还是透析患者死亡的独立危险因素，可能可以通过降低 FGF23 水平提高患者生存率。 Klotho
急性肾损伤新的标志物NGAL的临床检测意义 【摘要】急性肾损伤(AKI)以往的诊断标准通常使用血清肌酐浓度和尿量两个指标，其诊断的敏感度不高。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)作为急性肾损伤更具敏感性和特异性的新型生物学标志物正越来越受到关注。 【关键词】急性肾损伤；NGAL；新型生物学标志物 1 急性肾损伤 急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是由各种原因引起的肾功能在短时间(几小时至几天)内突然下降而出现的临床综合征。肾功能下降可发生在原来无肾功能不全的患者，也可发生在原已稳定的慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)患者。据报道大概有5％～30％的疾病在不同时期都会出现，给临床的治疗工作带来巨大的影响。其主要发病原因就是肾灌注量减少导致血流动力学介导的肾小球滤过率降低引起。肾脏局部缺血和再灌注损伤，但不存在肾实质损伤。如果能及时纠正肾灌注量减少，则能逆转血流动力学损害，使肾功能迅速恢复。否则可发生细胞明显损伤而导致急性肾小管坏死(acute tubular necrosis，ATN)[1]。随着科技的发展，临床的治疗及监护水平均有了很大提高，但AKI及其由此引发的并发症发病率仍居高不下，主要原因就是缺乏早期特异性生物指标[2]。 在现有的医学模式中，对AKI的主要诊断依据是监测氮质废物血肌酐的含量，但血肌酐在急性肾功能改变期间却往往并不可靠，因为它常常要等到肾功能下降50％以后才会发生改变[3]。另有研究显示，肾脏受损因子(kidney injury molecule-1，KIM-1)在肾功能受损后24～48 h期间，其在血液中的表达会明显升高，并且在因急性肾小管坏死而引起肾脏供血不足的患者的尿液中也能被检测到。但进一步研究发现，这种指标在患者处于稳定的缺血性肾损害时改变却并不明显[4]。理想的AKI的诊断标志物要求能及时反映肾损伤的严重程度和实时监测肾损伤的变化，对肾损伤有高特异性、高灵敏性，检测方法简便快捷等；过去常用的标记物在评估肾功能上缺乏特异性或不准确、不可靠，促使全球的专家、学者不断的探索、研究，以寻求新的更加可靠、简便、快捷的标志物。 2 NGAL-新型急性肾损伤诊断标志物 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin.NGAL)是lipocalin家族的新成员，是1993年在人中性粒细胞中被发现的，现已证实是细胞化学趋化物N一甲基蛋异亮苯丙肽的受体之[5]。NGAL为一种分泌性糖蛋白，正常表达于中性粒细胞、肾小管上皮细胞、肝实质细胞、血管内皮细胞等。研究显示，NGAL的表达是由活性氧化剂诱导的，因此，NGAL 也被作为一种鉴别机体内氧化强度的一种生物指标[6，7]。 NGAL蛋白的分子量为25kD，在中性粒细胞的一些特殊颗粒中NGAL蛋白与明胶酶(MMP-9)共价结合，形成1351kD的异二聚体，而在中性粒细胞另一些
急性肾损伤的生物标志物——血红素加氧酶 陈海燕 【摘要】急性肾损伤(AKI)是临床常见疾病,特别是危重病人,其发病率和死亡率均较高.AKI的病理生理过程复杂,涉及多种途径,包括炎症、细胞的自噬、细胞周期的变化和氧化应激等.最近的证据表明对肾脏的单一严重损伤可导致慢性肾脏病的发生,因此,必须及时有效的治疗AKI.有证据表明血红素加氧酶1(HO-1)在动物AKI模型中的保护效应.HO-1调节氧化应激、细胞自噬和炎症,并通过直接和间接机制调节细胞周期的进程. 【期刊名称】《天津医科大学学报》 【年(卷),期】2017(023)005 【总页数】3页(P483-484,封3) 【关键词】急性肾损伤;血红素加氧酶1;肾功能衰竭;细胞保护作用;氧化应激 【作者】陈海燕 【作者单位】天津医科大学第二医院肾脏病血液净化科,天津300211 【正文语种】中文 【中图分类】R692.5 急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）是临床常见的疾病，特别是在危重病人，其发病率、死亡率和住院率均较高。AKI临床表现具有多样性，缺乏一个可靠的早期生物标志物，并且存在显著的异质性，因此对于AKI的识别、病理生理及新的治疗选择（除了保守措施和肾脏替代疗法）仍然是难以捉摸的。血红素加氧酶1
（heme oxygenase 1,HO-1）是一具有强效的抗氧化剂诱导酶，并具有抗炎和抗凋亡作用[1]。本文综述了HO-1在AKI治疗过程中细胞保护的分子机制。 HO由Tenhunen等于1968年首次发现，是催化血红素形成胆绿素和一氧化碳的限速酶，有3种同工酶，HO-1、HO-2、HO-3分别由不同的基因编码，其中 HO-1为诱导型，主要分布在血细胞代谢活跃的组织器官，如肝脏、脾脏、骨髓等。HO-1蛋白还表达在远端小管上皮细胞、髓襻和集合管上皮细胞，并非局限于受损的近端小管。HO-1又称为热休克蛋白，可作为保护性蛋白被诱导，以防御体内细胞因子介导的凋亡，多种应激成分均可诱导HO-1的表达，HO-1基因的诱导主要在转录水平被调节。热休克因子、金属调节元件等均可诱导HO-1的表达，而血 管紧张素II、细胞因子、转化生长因子则可抑制HO-1基因的表达。许多研究表明，HO-1在急性肾损伤中发挥重要的保护作用。AKI的多种动物模型，包括肾小管坏死、脓毒症、缺血再灌注肾损伤中，HO-1可催化血红素产生铁离子、胆红素和一氧化碳（CO），而这些物质在急性肾损伤中发挥重要的保护作用。在人体试验中HO-1基因启动子多态性研究中也证实HO-1在AKI中的保护作用[2]。 在横纹肌溶解症所致的AKI大鼠模型中发现HO-1对AKI的保护作用，研究发现 使用小量血红蛋白诱导HO-1表达，则能减轻肾损害，显著降低大鼠死亡率；而 当使用锡原卟啉特异性抑制HO-1活性则能明显加重肾脏损害。有证据表明，上 调HO-1所产生的益处至少部分来源于其催化血红素生成的产物CO和胆绿素/胆 红素。CO和胆绿素在减少促炎分子、抑制脂过氧化反应和改善肾脏血流状态等方面均有协同作用。 炎症反应在AKI的发病机制中起着关键作用，炎症反应越重导致的AKI的严重程 度也随之增加，并且不完全恢复和进展到慢性肾脏疾病（chronic kidney disease,CKD）的概率越大。动物模型的研究已经证实在缺血再灌注损伤、横纹肌溶解和脓毒症导致的AKI中免疫反应的突出作用[3]。其中，先天免疫细胞，如巨
急性肾损伤（AKI）的诊断2016：诊断与诊断检查（2） AKI的诊断2016：诊断与诊断检查（2）重症行者翻译组朱熠冰诊断AKI的辅助手段有时我们需要其他手段帮助我们诊断AKI，当肌酐和尿量变化缓慢、有误导性或者无法准确解读的时候。这在ICU患者中很常见，比如容量过负荷、肌肉萎缩、脓毒症、及有效循环血量减少都会影响对AKI的判断。新的生物标志物寻找替代肌酐的生物标志物已经有了重大进展。这些生物标志物的来源、生理功能、肾损伤后的释放时机、动力学和分布不尽相同（表3，图2）。除了能够更早地诊断AKI，一些生物标志物还能提供AKI病因的线索，以及反映AKI 的病理生理阶段，处于急性期还是恢复期。这些生物标志物有不同的病理生理意义，可以反映肾小球的滤过（胱抑素C）、肾小球的完整性（蛋白尿）、肾小管的应力（IGFBP-7、TIMP-2）、肾小管的损伤（NGAL、KIM-1、NAG、L-FAB）、及肾内的炎症（白介素-18）（表3，图2）。这些生物标志物的价值在于，在肌酐增高之前发现肾功能的细微变化，以及识别不伴有肌酐增高的肾损伤，比如亚临床AKI。值得注意的是，相较于生物标志物阴性的患者，生物标志物阳性而肌酐阴性的患者有更高的并发症风险、更长的住院时间和更高的病死率，但这反映的或许是更严重的疾病程度而不是AKI本身。第十届ADQI 共识提出，将反映功能和损伤的生物标志物联合传统的肾功能指标来更好地定义AKI（图3），似乎比仅依据肌酐和尿量更为可靠，这可能会改变AKI的诊断和治疗。现在有检测胱抑素C、NGAL、IGFBP-7和TIMP-2的试剂盒，但目前只有胱抑素C在一些医院里常规检测。胱抑素C是一种低分子量的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，它在所有有核细胞中产生，在所有组织和体液中存在。胱抑素C能够自由地通过肾小球，然后被肾小管上皮细胞全部吸收并降解，由于没有肾小管的重吸收或分泌，它能够比肌酐更好地反映肾小球滤过率。而且胱抑素C不依赖于年龄、性别、肌肉量及肝功能。但是有报道称胱抑素C水平在癌症、甲状腺功能障碍、激素治疗及吸烟者中会发生变化。
肾功能及肾损伤标志物——中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(N G A L)解析
肾功能及肾损伤标志物——中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 （NGAL）解析 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）是lipocalin的一种，最初是在激活中性粒细胞中被发现的一种小分子量分泌性蛋白，现代研究表明，NGAL是诊断急性肾损伤的最有效生物学标志物之一。 NGAL的合成及分布 NGAL由肾小管细胞、中性粒细胞等细胞类型合成，它标志性的存在于循环内，可被肾小球自由滤过，并被肾小管上皮细胞截获降解。 肾功能异常时，引起肾小管上皮细胞损伤，分泌大量的NGAL，大量NGAL通过诱导肾小管间质中浸润的中性粒细胞发生凋亡从而保护肾组织免受炎性细胞的损害，以此诱导肾小管上皮细胞再生。 NGAL在肾脏中的表达会因多种原因的肾损伤而显著升高，并且释放到尿液和血浆中。 正常情况下，NGAL在尿液和血浆中维持一个较低水平，而肾损伤时则在非常短的时间（2-4h左右）急速升高。 NGAL在AKI中的应用 NGAL用于AKI 的早期诊断 急性肾功能损伤( AKI) 时血、尿NGAL浓度会迅速升高，2h最为明显( 比临界值升高几十至几百倍)，而血清肌酐( sCr) 、尿酶等传统指标往往要在24～72h 后才明显升高，因而NGAL可用于AKI 的早期诊断。 大量研究证明，肾脏在顺铂诱导的肾脏急性损伤后约2h 就能在尿中检测到NGAL，而检测出血肌酐明显改变要在等到3-4 d后，同样在肾脏急性缺血再灌注损伤后3h在尿中也能检测到NGAL。儿童心脏手术后发生急性肾功能衰竭的患者在手术后2h血、尿NGAL的浓度明显升高，而血肌酐明显升高则要等到1～3d后。 NGAL可用于AKI的鉴别诊断 尿NGAL可鉴别AKI、肾前氨血症、慢性肾病和正常肾功能病人。 NGAL可用于AKI的危险分层 ICU诊断中NGAL能够预测急性肾损伤的严重程度；NGAL对不同程度的AKI诊断体现出高灵敏性和特异性。 NGAL可用于AKI临床结果的预测（发病率、死亡率等） 评估预后，NGAL 可作为AKI 的预后指标之一。
麻醉、重症监护和大手术的急性肾损伤的生物标志物： 从临床研究到临床实践 摘要 急性肾损伤（AKI）常见于大手术和约36%的ICU患者，它增加死亡率、治疗费用和延长ICU 住院时间，目前虽然正努力发展预防或减轻AKI的治疗措施，但收效甚微。其中主要原因是缺乏早期诊断AKI的措施。传统的AKI生物标志物（肌酐和尿素氮）不能早期诊断损伤。所以，急需寻找可靠、可早期预示AKI的生物标志物。创新技术如功能基因组学和蛋白组学已帮着发现了几种有前景的，可早期提示AKI的生物标志物，如人中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（CyC）、肝脏型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）、白介素48（IL-18）和肾损伤分子1（KIM-1）。这些生物标志物在麻醉科和ICU中有很多潜在的应用。它们可用于评估新技术和治疗在肾功能上的影响，监测中毒程度和治疗效果。比如，NGAL和CyC已经用于一心脏手术期间羟乙基淀粉治疗安全监测试验以及早期预测AKI。临床应用将很快推广。 关键词：肾衰竭肌酐尿素氮生物学标志物脂质运载蛋白半胱氨酸蛋白酶抑制剂C 脂肪酸结合蛋白白介素18 急性肾损伤常见于重大手术和危重症 急性肾损伤（AKI）是一个共识性名称，目前用于描述以前叫急性肾衰竭的连续性过程。AKI 被报道发生于约36%重症患者和常见于如开放性心脏手术等大手术后患者，它按FIFLE标准分级（首字母缩写于风险、损伤、衰竭、肾功能丧失和终末期肾病）。虽然急性肾损伤网络（AKIN）标准是基于RIFLE分级系统正被更多应用及可提高诊断AKI的敏感性，但无法改善预后的能力。RIFLE标准在几个人群累积研究超过250000课题中已广泛应用并有效分级肾功能。并且，近期研究发现RIFLE比AKIN在诊断入ICU后前48小时发生AKI更有效。所以，我们更喜欢用RIFLE急性肾损伤分级系统。 急性肾损伤与死亡风险增加和延长住院时间有关。需昂贵治疗的严重病例将导致长时间肾功能紊乱，增加监护人力和成本。所以，尽早诊断AKI有助于发展或实现保护性治疗。 为什么治疗效果不佳 发展预防或减轻AKI治疗的努力显示无法持续保护作用。利尿剂的应用并没有证明有效。Fenoldopam(非诺多泮)，血管扩张剂，在特定人群中有作用，而其他人群则无。利钠尿肽在大手术中可能有作用，在其他情况则无。预防造影剂引发的AKI的乙酰半胱胺酸的作用被证明不确定，在心脏手术患者中围手术期的静注碳酸氢钠的益处也未被确定。目前广泛预防或治疗AKI的措施（虽然未被对照试验证明）依然是及时补充液体恢复血循环的复苏以及适度应用强心剂/血管加压素以维持充足的心输出量和灌注压。除了这些措施外，高钾血症，代谢性酸中毒或液体负荷过重的病例对液体复苏无反应，此时多需接受肾脏替代治疗/透析。 至于为什么没有可再生的持续性的有效的对AKI的治疗有这么几个原因。第一，急性肾损伤可由多因素诱发并可存在于疾病过程中。即使某些治疗可能对部分亚组有益，由于疾病的多样性致使特定的治疗方案不可能适用于所有类型的AKI。第二，目前对AKI的发病机制的认识仍是有限的。它将导致预防或治疗上的困难重重。第三，介入治疗实施迟疑。由于我们依赖传统生物标志物（肌酐，尿素氮，尿量）来诊断AKI才出现治疗上耽搁。这些生物标志物既不能及时提示损伤，而且多在损伤后好几小时才出现异常（肌酐，尿素氮）
NAGL，急性肾损伤的早期诊断标志物！ NGAL是个啥？ 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白( neutrophilgelatinaseassociated lipocalin，NGAL) ，是人脂质运载蛋白家族中的一个新成员。急性肾损伤（AKI）时NGAL表达明显增高并分泌释放入体液中，尤其是尿液中的NGAL水平与肾脏损伤的程度密切相关。因此，NGAL在急、慢性肾脏疾病中的生物学预警作用越来越受到重视。 什么是急性肾损伤？ 急性肾损伤（AKI）是一组临床综合征，是指突发(1-7d内)和持续(>24h)的肾功能突然下降，表现为氮质血症、水电解质和酸碱平衡以及全身各系统症状，可伴有少尿或无尿。为了将这一综合征的临床诊断提前，并进行及早干预，国际肾脏病学会（ISN）、美国肾脏病学会（ASN）、美国肾脏病基金会（NKF）及急诊医学专业引入了AKI的概念。 传统的急性肾损伤标志物 急性肾损伤早期症状隐匿，可被原发疾病所掩盖，即使尿量开始减少，也容易被忽视。传统的急性肾损伤生物标志物为肌酐、尿素氮和尿量。但肌酐是人体肌酸的代谢产物，易受年龄、体重、性别、种族、营养状态、蛋白质摄入量等许多非肾脏因素的影响；尿素氮是人
体水溶性低分子的蛋白质终末代谢产物，亦受循环血量、蛋白质摄入、胃肠道出血等的影响。 同时，我们的肾脏有着强大的代偿能力，往往肌酐、尿素氮的升高出现在病程的中、晚期，如肾小球滤过率降到50%以前血清肌酐可正常，继而将延误治疗时机。而尿量会受饮水量的直接影响，尤其住院患者亦会因药物干扰影响。那么怎样可以像用肌钙蛋白诊断急性心肌梗塞般及早诊断AKI，达到尽早治疗，预防、减少损伤的目标呢？ 何为NAGL？ 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白( neutrophil gelatinaseassociated lipocalin，NGAL)，又称人脂质运载蛋白2( lipocalin 2，Ln2) 或噬铁蛋白( siderocalin) ，是1993 年Kjeldsen 等研究中性粒细胞时发现的一种特殊颗粒组分，是人脂质运载蛋白家族中的一个新成员。在生理状态下，中性粒细胞、肾小管上皮细胞、肺泡巨噬细胞、支气管上皮黏液细胞等分泌少量NGAL，而脑和周围神经、结肠、子宫和卵巢、胎盘、甲状腺等组织细胞中NGAL 的表达呈阴性。 NAGL作为 急性肾损伤标志物的优势 NGAL是在包括肾小管在内的一些组织器官的中性粒细胞和上皮细胞中表达的小分子蛋白。NGAL在肾脏中的表达会因不同原因的肾损伤而显著升高，并释放到尿液和血液中。NGAL水平可在肾损伤的2小时内升高，而血肌酐、尿酶等传统指标往往要在24-72 h 才后明显升高，因此近年来NGAL 作为一种新的肾损伤生物标志物倍受关注。 过去研究认为，NGAL 促进细胞凋亡，但近年来研究发现NGAL 是一类应激蛋白，在外界有害物质刺激下，细胞分泌NGAL 是一种机体自身防御机制，使组织细胞免于凋亡。NGAL 还是一类新的急性期反应蛋白，作为介导铁离子向胞内运输的新型载体，通过竞争性夺取螯合物中的铁来阻止细菌对铁的吸收，从而抑制细菌生长。
急性肾损伤早期的分子标志物——NGAL 王彩纹;王小中 【期刊名称】《分子诊断与治疗杂志》 【年(卷),期】2009(001)002 【摘要】急性肾损伤(AKI)是由各种原因引起的肾功能在短时间(几小时至几天)内突然下降而出现的临床综合症.由于早期缺乏特异性的生物指标.给该病的早期治疗带来障碍.中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)是lipocalin家族的新成员,其结构与功能研究进展为人瞩目,众多研究表明NGAL基因可能是人类的一种重要的癌基因和一种重要的细菌抑制剂;NGAL还参与肾小管上皮细胞的发生及功能调控,对肾脏功能的诊断价值比传统的急性肾衰竭(ARF)实验室指标血肌酐更为快速和准确,是AKI最强有力的预测因子. 【总页数】4页(P125-128) 【作者】王彩纹;王小中 【作者单位】南昌大学第二附属医院检验科,江西,南昌,330006;南昌大学第二附属医院检验科,江西,南昌,330006 【正文语种】中文 【中图分类】R6 【相关文献】 1.生物标志物NGAL、NAG、胱抑素C诊断对比剂急性肾损伤的价值 [J], 张翩;牟姗;倪兆慧;王玲;何奔;王肖龙;邱建平;郑昌柱;杨光敏;庞慧华;沈剑箫
2.NGAL作为急性肾损伤生物标志物的研究现况 [J], 吴颖(综述);何再明(审校) 3.早期急性肾损伤标志物肾损伤分子1研究进展 [J], 李引;杜晓刚 4.急性肾损伤新的标志物NGAL的临床检测意义 [J], 刘长海 5.NGAL、NAG和炎症指标对脓毒症患者急性肾损伤早期诊断的价值 [J], 武晓春;孙伏喜 因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买
脓毒症介导的肾功能障碍 摘要 脓毒症已成为危重患者的一个重大健康问题。它是导致多器官衰竭和休克的主要危险因素。急性肾损伤(AKI)是脓毒症最常见的并发症之一，病死率和致残率均很高。因此，本文旨在对免疫失调和细胞功能障碍参与脓毒症相关性AKI 发生发展的分子机制的最新进展进行综述，强调植物成分是减轻脓毒症相关性AKI发生和发展的合适候选药物。 脓毒症介导的AKI的发病机制复杂，可能涉及不同的血流动力学、炎症和免疫机制。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、可溶性髓样细胞触发受体1、降钙素原、α -1微球蛋白和Presepsin等新型生物标志物有助于脓毒症相关性AKI的更敏感诊断。姜黄素、白藜芦醇、黄芩苷、槲皮素、虎杖苷等多种生物活性化合物通过降低血肌酐、尿素氮、胱抑素C、脂质过氧化、氧化应激、IL-1β、TNF-α、NF-κB，提高抗氧化酶活性和PPARγ水平，在预防和管理脓毒症相关性AKI中发挥重要作用。在详细的随访研究后，这些植物活性化合物可能被开发成治疗脓毒症介导的急性肾损伤的候选药物。最后，肠肾轴可能是一个更有希望的治疗脓毒症AKI 的靶点，但仍需要更深入的分子通路。 1.前言 脓毒症是全球范围内的主要死亡原因之一，是对多种感染性疾病的综合征反应。这是一种潜在的致命的临床疾病，当身体的组织和器官受到感染时，会导致免疫抑制。脓毒症与数种疾病相关，包括心脏、肾脏、肝脏和中枢神经系统功能障碍。虽然难以确定全球负担，但2017年估计发生了4900
万例脓毒症，其中1100万例死亡可归因于脓毒症，约占全球全因死亡率的20%。脓毒症时，感染诱导的全身炎症反应综合征(SIRS)导致促炎细胞因子、受损内皮细胞和免疫细胞的黏附分子以及促凝血因子的释放。 全身炎症反应综合征的特征是下列两种或两种以上症状:体温38℃或36℃;心动过速;呼吸急促;白细胞计数> 12 ×109/L或< 4 ×109/L。在严重的情况下，脓毒症过程变得太严重，至少导致一个器官功能障碍。在更严重的情况下，患者会因严重的脓毒症而出现低血压，称为脓毒性休克。因此，按时间顺序排列，脓毒性休克是最严重的情况，其次是严重脓毒症，比脓毒症更严重。 脓毒症患者存在肾、肝、肺、循环、胃肠、血液、中枢神经系统等多个器官功能衰竭。其中，脓毒症相关性肾功能不全是院内急性肾损伤(AKI)最常见的原因，常并发多器官功能衰竭和死亡。目前对脓毒症相关AKI的流行病学知之甚少。据估计，半数的AKI由脓毒症引起，约60%的脓毒症患者合并AKI。脓毒症独特而复杂的病理生理机制使得脓毒症相关性AKI具有不同于其他类型AKI的特殊综合征性质，这给准确识别肾损伤的发生和及时判断预后带来了挑战。近年来，许多研究对脓毒症肾损害的发病机制有了新的发现，阐明了肾功能丧失在免疫系统受损和脓毒症发生发展中的作用。 经典的脓毒症相关AKI的诊断系统是基于SCr、估算的肾小球滤过率(eGFR)和尿量，而这些诊断系统在脓毒症相关AKI的诊断中缺乏特异性、敏感性和相互矛盾。因此，我们讨论了脓毒症相关AKI的病理生理机制和各种新型生物标志
血清胱抑素 C对脓毒症急性肾损伤的 预测价值 摘要： 目的探讨血清胱抑素 C 对脓毒症急性肾损伤的预测价值。方法选取 2018 年 6 月-2020年6月收治的脓毒症急性肾损伤30例作为研究组，脓毒症无急性 肾损伤30例作对照组。比较两组血清胱抑素 C 水平及相关实验室检查，进行统 计学分析和预后相关性研究。结果：2组间相比较，平均血清胱抑素 C 水平研究 组高于对照组，各组之间差异具有统计学意义（P＜0.05），且各组 Cys-C 灵敏 度和特异性都较高均超过80%。结论：血清胱抑素 C 是反映脓毒症急性肾损伤较 敏感的生物学标志物，可用于评价脓毒症急性肾损伤患者病情和预后的指标，对 脓毒症急性肾损伤的预测具有较高的价值。 关键词：胱抑素C；脓毒症；急性肾损伤 脓毒血症为感染导致的全身炎症反应综合征,病情凶险,老年人群因自身免疫 力低下,基础疾病众多,患者易发生休克及多器官衰竭(MODS),其中尤以合并急性 肾损伤(AKI)常见[1]。脓毒症发生率高，全球每年有超过1800万严重脓毒症病例，仅美国每年新发病例超过75万例，并且这一数字还以每年1.5%～8.0%的速 度上升。脓毒症的病情凶险，病死率高，全球每天约14,000人死于其并发症[2]。 脓毒血症的发病及进展机制源于炎症的瀑布级联反应,目前炎症的瀑布级联 反应导致 AKI 的机制尚未完全明确，脓毒症引起的AKI的发生是导致病人死亡 的重要原因之一，因此早期诊断对改善患者预后有重要意义[3]。 Cys C由体内所有有核细胞产生，是一种非糖基化半胱氨酸蛋白酶抑制剂(分 子量 13.3 kD)。一方面，Cys C以恒定速率释放到血管内并通过肾小球滤过进入 尿液，因此血浆 Cys C 浓度可反映GFR。另一方面，Cys C在体内的分布量是肌 酐的 1/3，在肾功能下降时血浆 Cys C浓度会比血肌酐升高得更快，且受性别、
2023尿氧分压动态监测对心脏手术后急性肾损伤预测价值的研究进展 急性肾损伤(acutekidneyinjury,AKI)是心脏外科手术术后常见的并发症之一，发生率为19%~42%,其中1%~3%的AK1患者需要肾脏替代治疗。心脏手术相关性急性肾损伤(cardiacsurgery-associatedacutekidneyinjury,CSA-AKI)与病死率、ICU住院时间和住院费用的显著增加相关。临床上对AKI进行早期预测，不仅能够降低患者的病死率,也可以缩短患者的住院时间以及降低患者的住院费用。许多肾损伤相关的血清和尿液生物标志物已被临床应用，如尿组织金属蛋白酶抑制剂2、胰岛素样生长因子结合蛋白-7、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、肾损伤标志物T等，但目前这些生物标志物通常仅在ICU使用，且无法达到连续、精确的预测效果。AKI发生的原因复杂多样，肾组织缺氧是多种形式AKI的共同驱动因素。近期研究发现,尿氧分压(urinaryoxygenpartia1pressure,PuO2)与肾髓质氧分压(medu11aryoxygenpartia1pressure,mP02)有相关性，似乎可以预测高危患者术后AKI的发生。 1、AK1的诊断 AK1是一组表现为尿量减少、氮质血症、水电解质酸碱平衡紊乱及全身各系统损伤的综合征。目前，临床对AKI的诊断主要依赖于血肌酊水平，也有部分AK1定义纳入了尿量作为评判标准。2012年3月，改善全球肾脏病预后组织(KidneyDiseaseimprovingG1oba1Outcomes,KDIGO)指南提出了最新
的AKI诊断标准。在KDIGO指南中，根据血肌酊升高水平或少尿程度及持续时间将AKI的严重程度分为3期(表11有研究称KIDGO标准在诊断和预后方面有更好的准确性，目前也是临床应用比较广泛的诊断标准。 2、CSA-AKI的发病机制 CSA-AKI的发病机制是多因素的、复杂的，目前并不完全清楚。CSA-AKI的发生与发展可能涉及多个主要途径，包括肾组织的低灌注、缺血再灌注损伤(ischemiareperfusioninjury,IRI\炎症、氧化应激和肾毒素暴露。 2.1 肾组织的低灌注及IR1 肾组织灌注不足通常是CSA-AKI的最初损伤因素,肾髓质具有较高的代谢需求，但肾髓质的氧分压低于肾其余部分的氧分压，所以肾髓质中氧供需平衡很容易被氧气输送减少或需求增加所破坏，导致细胞损伤和器官衰竭。在心脏手术中，CPB会导致低血流量、血液稀释和血管内溶血，这些因素都可能会导致肾髓质缺氧的发生。近期的一些研究表明，CPB期间在临床可行的范围内增加MAP,可以改善肾髓质的氧合，降低CSA-AKI发生的风险。此外，心脏手术术后低血压的发生率高,术后MAP<75mmHg(1mmHg=0.133kPa)并且持续Ih以上，可增加CSA-AKI发生率。长时间的低心排血量导致交感神经系统、肾素血管紧张素∙≡固酮系统和血管升压素的激活，这些系统的激活会导致肾血流量的减少和肾小球滤